Czy pregabalin w ciąży jest bezpieczny? Nowe dane z bazy VigiBase WHO

Czy pregabalin w ciąży budzi kontrowersje?

Badanie farmakowigilancyjne przeprowadzone na danych z globalnej bazy VigiBase WHO miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania pregabalinu w ciąży, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych sygnałów nieproporcjonalnego zgłaszania (SDRs) wad wrodzonych. Analizę dysproporcjonalności przeprowadzono na indywidualnych raportach bezpieczeństwa (ICSRs) zgromadzonych od początku funkcjonowania bazy do stycznia 2024 roku.

Badana populacja obejmowała 410 raportów związanych z ekspozycją na pregabalin w ciąży, z czego większość (64,8%) pochodziła z Europy. Zgłoszenia najczęściej były dokonywane przez pracowników ochrony zdrowia (79,8%). W 60,5% przypadków ekspozycja na pregabalin miała miejsce podczas ciąży, a w 2,7% przypadków to ojciec był narażony na działanie leku. Mediana wieku pacjentek wynosiła 33 lata (IQR 28-38 lat, n=130).

Spośród 410 ICSRs, 59 (14,4%) raportowało wyłącznie ekspozycję na pregabalin w związku z ciążą bez dodatkowych zdarzeń, natomiast 351 (85,6%) zgłaszało dodatkowe zdarzenia. Z tej grupy, 48 (13,7%) ICSRs dotyczyło “ogólnych zdarzeń niepożądanych u matki”, wśród których najczęstsze były: “nadużywanie leków” (n=9), “zespół odstawienia leku” (n=9), “lęk” (n=6), “ból” (n=6), “próba samobójcza” (n=6), “uzależnienie od leków” (n=5), “bezsenność” (n=5), “nudności” (n=5) i “przyrost masy ciała” (n=5). Jeden ICSR raportował niewystarczającą laktację jako powikłanie.

Wśród zgłaszanych zdarzeń niepożądanych najczęstsze były: poronienia samoistne (33% raportów), zdarzenia dotyczące noworodków, w tym wcześniactwo (33 przypadki) i noworodki z niską masą urodzeniową (24 przypadki), oraz wady wrodzone (26% raportów). Zgłaszano również powikłania ciąży w 35 (11,1%) ICSRs, takie jak “indukowane poronienie” (n=9), “cięcie cesarskie” (n=7) i “przedwczesne pęknięcie błon płodowych” (n=4), a także wyniki płodowe w 25 (7,9%) ICSRs, z których “ograniczenie wzrostu płodu” (n=8) i “śmierć płodu”/”martwe urodzenie” (n=6) były najczęściej zgłaszane.

Jak interpretować dane o wadach wrodzonych?

Wady wrodzone klasyfikowano zgodnie z wytycznymi EUROCAT, z których najczęściej raportowano: wady serca (30 raportów), wady układu nerwowego (18 raportów) i wady kończyn (12 raportów). Z 82 ICSRs z wadami wrodzonymi, 62 dotyczyło pojedynczej kategorii, podczas gdy 20 raportowało wady z więcej niż jednej kategorii. Przeprowadzona analiza dysproporcjonalności nie wykazała SDRs dla żadnej z tych trzech kategorii wad: dla wad serca ROR wynosił 0,587 (95% CI 0,410-0,839), dla wad układu nerwowego ROR 0,588 (95% CI 0,370-0,933), a dla wad kończyn ROR 0,671 (95% CI 0,381-1,183).

Wyniki badania są zgodne z niedawnym przeglądem literatury autorstwa Richardson i wsp., który podkreślał, że dostępne dowody dotyczące związku między stosowaniem pregabalinu w pierwszym trymestrze ciąży a ryzykiem wad wrodzonych są niespójne i ogólnie niskiej jakości, prawdopodobnie pod wpływem błędów systematycznych i czynników zakłócających, bez wyraźnego wzorca określonych wad. Badanie potwierdza również stanowisko Europejskiej Sieci Służb Informacji Teratologicznej (ENTIS), która zakwestionowała ostatnie aktualizacje Charakterystyki Produktu Leczniczego (SmPC) pregabalinu dotyczące wad wrodzonych jako oparte na nieopublikowanym, nierecenzowanym badaniu.

Chociaż nie wykryto SDR dla wad serca związanych z pregabalinem, były one najczęściej zgłaszanymi wadami wrodzonymi. Jest to interesujące, ponieważ ta kategoria wad nie była wymieniona w SmPC pregabalinu (FDA, UK i EMA). Chociaż jedno wieloośrodkowe, obserwacyjne prospektywne badanie kohortowe obejmujące 164 ekspozycje w ciąży i 656 kontroli powiązało pregabalin z wadami wrodzonymi, w tym anomaliami serca, późniejsze większe badania nie potwierdziły tego związku. Ponadto, wady serca stanowią znaczącą część wszystkich głównych wad wrodzonych, co sugeruje, że częstość ich spontanicznego zgłaszania w VigiBase może odzwierciedlać ich podstawową częstość występowania.

Jakie wyzwania stoją przed lekarzami?

Poza wadami wrodzonymi, badanie wykazało również inne zdarzenia niepożądane w ciąży związane z pregabalinem, w tym poronienia samoistne, przedwczesne porody i noworodki z niską masą urodzeniową. Ponadto, ze względu na sposób selekcji ICSRs związanych z ciążą i pregabalinem, zaobserwowano raporty dotyczące ogólnych zdarzeń niepożądanych u matek, szczególnie związanych z nadużywaniem leków lub zespołem odstawienia. Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie pregabalinu są dobrze udokumentowane w literaturze.

Główną siłą tego badania jest wykorzystanie VigiBase, kompleksowej globalnej bazy danych farmakowigilancji, która umożliwia szeroką ocenę bezpieczeństwa leków w różnych krajach, przez dłuższy okres czasu i z różnych subpopulacji pacjentów, w tym kobiet w ciąży. Dodatkowo, zastosowanie analizy dysproporcjonalności jest dobrze ugruntowaną metodą wykrywania sygnałów w farmakowigilancji. Selekcja ICSRs przy użyciu SMQ z indywidualnym potwierdzeniem przypadków poprzez rygorystyczny proces walidacji przypadków zapewniła solidną próbę badawczą.

Do głównych ograniczeń badania należą: potencjalne błędy raportowania, brak precyzyjnych danych klinicznych (np. dotyczących dokładnego okresu ciąży, w którym nastąpiła ekspozycja na pregabalin), niemożność przeprowadzenia analizy podgrup dla raportów bez jednocześnie stosowanych leków (ze względu na niewielką liczbę takich raportów) oraz fakt, że analiza dysproporcjonalności jest jedynie wstępnym narzędziem do wykrywania sygnałów i wymaga dalszych badań obserwacyjnych w celu ustalenia związku przyczynowego. Większość ICSRs raportowała inne leki oprócz pregabalinu, najczęściej leki działające na układ nerwowy, takie jak leki przeciwpadaczkowe i przeciwdepresyjne, które mogły przyczynić się jako czynniki zakłócające do potencjalnego związku między ekspozycją na pregabalin a zgłaszaniem zdarzeń niepożądanych w ciąży.

Podsumowując, badanie wykazało, że do tej pory nie ma sygnałów nieproporcjonalnego zgłaszania wad serca, układu nerwowego czy kończyn w związku z ekspozycją na pregabalin w ciąży w bazie VigiBase. Wyniki te należy interpretować jako uzupełnienie ogólnie dostępnych dowodów dotyczących bezpieczeństwa pregabalinu w ciąży, a nie jako potwierdzenie bezpieczeństwa. Obecne informacje zawarte w SmPC pregabalinu na całym świecie dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych z wadami wrodzonymi mogą być błędnie interpretowane przez lekarzy przepisujących pregabalin, co może mieć negatywne konsekwencje dla zdrowia kobiet, które w przeciwnym razie wymagałyby pregabalinu do leczenia istotnych stanów patologicznych. Konieczne są dalsze analizy dysproporcjonalności w celu monitorowania bezpieczeństwa pregabalinu w ciąży w systemie spontanicznego raportowania VigiBase, najlepiej w połączeniu z badaniami farmakowigilancyjnymi i farmakoepidemiologicznymi na rejestrach pacjentów i innych projektach współpracy na dużą skalę.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie farmakowigilancyjne, oparte na danych z globalnej bazy VigiBase WHO, przeanalizowało 410 raportów dotyczących stosowania pregabalinu w ciąży. Większość zgłoszeń pochodziła z Europy i była dokonywana przez pracowników ochrony zdrowia. Analiza wykazała, że najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były poronienia samoistne, wcześniactwo oraz niska masa urodzeniowa noworodków. Wśród zgłaszanych wad wrodzonych dominowały wady serca, układu nerwowego i kończyn, jednak przeprowadzona analiza dysproporcjonalności nie wykazała sygnałów nieproporcjonalnego zgłaszania dla żadnej z tych kategorii. Badanie podkreśla, że obecne ostrzeżenia w Charakterystyce Produktu Leczniczego pregabalinu dotyczące wad wrodzonych mogą być oparte na niewystarczających dowodach naukowych. Konieczne są dalsze badania w celu pełnej oceny bezpieczeństwa stosowania pregabalinu w ciąży.