Duloksetyna vs pregabalina w leczeniu bólu pooperacyjnego – wyniki badań

Czy perioperacyjna analgezja rewolucjonizuje leczenie bólu?

Skuteczne leczenie bólu pooperacyjnego po zabiegach ortopedycznych stanowi istotne wyzwanie kliniczne. Badacze z Uniwersytetu Medycznego w Teheranie przeprowadzili nowatorskie badanie porównujące efektywność duloksetyny i pregabaliny w kontroli bólu po operacjach złamań kolana. Wyniki tego randomizowanego badania klinicznego mogą zmienić podejście do perioperacyjnej analgezji w chirurgii ortopedycznej.

Nieodpowiednie leczenie bólu w okresie pooperacyjnym może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym problemów neuropsychologicznych jak lęk czy zespół stresu pourazowego (PTSD). Co więcej, niewystarczająco kontrolowany ostry ból w pierwszych 48 godzinach po operacji jest uznawany za czynnik ryzyka rozwoju przewlekłego bólu pooperacyjnego. Dlatego eksperci podkreślają kluczowe znaczenie okresu okołooperacyjnego dla wdrożenia właściwej strategii przeciwbólowej, która przyspieszy powrót pacjenta do zdrowia.

Jakie mechanizmy kryją się za działaniem leków?

W badaniu porównano dwa leki o odmiennych mechanizmach działania: pregabalinę (gabapentinoid) oraz duloksetynę (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, SNRI). Pregabalina działa bezpośrednio na nocyceptory poprzez hamowanie kanałów wapniowych, wykazując sześciokrotnie większe powinowactwo niż gabapentyna. Może być podawana co 12 godzin, w przeciwieństwie do gabapentyny, która wymaga podawania trzy razy dziennie. Mimo obaw dotyczących zawrotów głowy jako częstego działania niepożądanego w początkowym okresie, badano wysokie dawki okołooperacyjne, choć wyniki dotyczące skuteczności są zmienne.

Z kolei duloksetyna, oprócz działania przeciwbólowego, oferuje dodatkowe korzyści przeciwlękowe i przeciwdepresyjne, które zazwyczaj ujawniają się w ciągu tygodnia, co może poprawić wyniki leczenia, w tym ciężkiego bólu pooperacyjnego. Duloksetyna znacząco hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny oraz ma centralny i obwodowy podwójny modulujący wpływ na ból. W przeciwieństwie do jej działania psychotropowego, duloksetyna osiąga szczytowy efekt przeciwbólowy w ciągu sześciu godzin po podaniu. Jest ogólnie uważana za bezpieczną, choć może powodować istotne działania niepożądane, w tym bezsenność oraz nudności i wymioty.

“Mimo że stosowanie zarówno duloksetyny, jak i pregabaliny w leczeniu bólu okołooperacyjnego w ortopedii jest poparte badaniami meta-analitycznymi, istnieje niewiele bezpośrednich porównań tych leków” – zaznaczają autorzy badania.

Jak przygotowano badanie kliniczne i oceniano efekty?

W podwójnie ślepej, randomizowanej próbie klinicznej wzięło udział 68 pacjentów kwalifikowanych do operacji złamania kolana, z czego 54 ukończyło badanie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: otrzymujących 75 mg pregabaliny lub 30 mg duloksetyny co 12 godzin, rozpoczynając co najmniej 24 godziny przed operacją (minimum dwie dawki przedoperacyjne) i kontynuując przez 48 godzin po zabiegu. Dawki te wybrano na podstawie proponowanego dawkowania okołooperacyjnego duloksetyny i pregabaliny w poprzednich badaniach, a duloksetyna 30 mg co 12 godzin była uważana za równoważną 60 mg na dobę, aby zsynchronizować harmonogram interwencji i chronić strategię zaślepienia badania.

Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie przeciwbólowe obejmujące doustny paracetamol 500 mg co 6 godzin i celekoksyb 200 mg co 12 godzin po operacji, z morfiną jako lekiem ratunkowym. Pacjenci mogli otrzymać maksymalnie dwa wstrzyknięcia 1 grama paracetamolu podczas pooperacyjnego okresu NPO (nic doustnie).

Znieczulenie podpajęczynówkowe wykonano u wszystkich pacjentów przy użyciu 2,8 do 3,2 ml bupiwakainy chlorowodorku 0,5% heavy (Aspen) i fentanylu (Caspian) 25 μg. Parametry życiowe (tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów) monitorowano na początku badania, przed operacją oraz 6, 12, 24 i 48 godzin po operacji, a także przed każdym podaniem leku.

Farmaceuta badania oceniał nasilenie bólu w momencie przyjęcia oraz 6, 12, 24 i 48 godzin po operacji poprzez bezpośrednie wywiady z pacjentem lub telefonicznie, po początkowym szkoleniu osobistym. Jeśli pacjent zgłosił wynik bólu większy niż sześć w Numerycznej Skali Oceny (NRS), podawano domięśniowo morfinę w dawce 0,05 mg/kg (do 4 mg) z maksymalną częstotliwością co 4 godziny, zgodnie z rutynową praktyką lekarzy ortopedów i oddziału ortopedycznego.

Jakie dowody na skuteczność i bezpieczeństwo przedstawia badanie?

Wyniki badania ujawniły interesującą dynamikę działania obu leków. Chociaż nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w nasileniu bólu mierzonego skalą NRS w poszczególnych punktach czasowych (6, 12, 24 i 48 godzin po operacji), to redukcja bólu w grupie duloksetyny była znacząco większa, szczególnie w przedziale od 24 do 48 godzin po operacji. Średnia różnica w redukcji bólu wyniosła -1,99 od 6 do 48 godzin i -1,73 od 24 do 48 godzin, co przy efekcie większym niż 1 punkt w skali NRS sugeruje istotną klinicznie różnicę.

Co ciekawe, pacjenci w grupie duloksetyny wymagali większych dawek morfiny w pierwszej dobie pooperacyjnej (3,96 ± 3,20 mg vs. 2,14 ± 2,72 mg, P = 0,022), jednak w drugiej dobie żaden pacjent z tej grupy nie potrzebował opioidów ratunkowych, podczas gdy w grupie pregabaliny konieczne było podanie ich trzem pacjentom.

“Zastosowanie duloksetyny wiązało się z intensywniejszą redukcją bólu w 48 godzinie w porównaniu z pregabaliną. Niemniej jednak, wyższe wyniki bólu w początkowych fazach okresu pooperacyjnego w grupie duloksetyny oraz zwiększone zapotrzebowanie na dawki ratunkowe opioidów w pierwszej dobie pooperacyjnej wskazują na opóźniony początek działania przeciwbólowego w porównaniu z pregabaliną” – komentują badacze.

Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny – po dwóch pacjentów w każdej grupie zgłosiło nudności i wymioty, a u jednego pacjenta w grupie pregabaliny wystąpiło niedociśnienie 48 godzin po operacji. Parametry hemodynamiczne pozostawały stabilne w obu grupach przez cały okres obserwacji.

Czy wcześniejsze badania potwierdzają obecne ustalenia?

Jak wyniki te mają się do wcześniejszych badań? Dotychczasowe porównania duloksetyny i pregabaliny w różnych kontekstach chirurgicznych sugerowały podobną skuteczność obu leków. W 2018 roku Altiparmak i współpracownicy porównali efekty pregabaliny i duloksetyny na leczenie bólu i funkcje poznawcze po operacji przepukliny krążka międzykręgowego lędźwiowego u 99 pacjentów podzielonych na trzy grupy: pregabalina, duloksetyna i placebo. Średnie wyniki bólu w ciągu 48 godzin po operacji nie różniły się istotnie między pregabaliną a duloksetyną, chociaż obie były skuteczniejsze niż placebo, a grupa pregabaliny doświadczyła poważniejszych zaburzeń poznawczych.

Chachra i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane na 60 pacjentach poddawanych operacji z powodu urazu kończyny dolnej, którym przepisano duloksetynę lub pregabalinę. Wskaźnik zużycia ratunkowych środków przeciwbólowych nie różnił się istotnie między obiema grupami w pierwszych 72 godzinach po operacji. Wyniki bólu i całkowite zużycie ratunkowych środków przeciwbólowych były podobne dla obu grup.

Imani i współpracownicy przeprowadzili trójramienne randomizowane badanie kontrolowane na 60 pacjentach poddawanych całkowitej artroplastyce kolana, którzy otrzymali pregabalinę, duloksetynę lub placebo. Zarówno pregabalina, jak i duloksetyna wykazały równą skuteczność w łagodzeniu bólu i zmniejszeniu zużycia środków przeciwbólowych we wczesnym okresie pooperacyjnym po operacjach wymiany stawu kolanowego.

Jednak wyniki obecnego badania wskazują na lepszą redukcję bólu w grupie duloksetyny w 48 godzinie po operacji, co może wynikać z różnic w czasie potrzebnym do osiągnięcia szczytowego działania obu leków. Takie obserwacje dotyczące różnicy w opóźnionej fazie po operacji w 48 godzinie mogą być przypisane różnicom między dwoma lekami w czasie potrzebnym do osiągnięcia szczytowych efektów. Takie wyniki zostały opisane w literaturze z innych badań, które zaobserwowały opóźnienie w szczytowych efektach duloksetyny w porównaniu z placebo.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z badań?

Badacze przyznają, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym krótki okres obserwacji pooperacyjnej, który uniemożliwia ocenę różnicy w dłuższym okresie; ocena wpływu wielu czynników (np. wiek, płeć, mechanizm urazu) na różnice w redukcji bólu między grupami nie została przeprowadzona ze względu na małą wielkość próby; a mała wielkość próby i krótki okres obserwacji ograniczają możliwość uogólnienia i głębię ustaleń. Badacze sugerują dalsze badania w celu oceny dłuższych okresów ostrego bólu pooperacyjnego i wpływu na bardziej przewlekłe wyniki.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną w zakresie leczenia bólu po operacjach złamania kolana? Z pewnością dostarczają one cennych wskazówek dla lekarzy rozważających włączenie duloksetyny lub pregabaliny do multimodalnego schematu analgezji. Duloksetyna w dawce 60 mg na dobę może stanowić równie skuteczną alternatywę dla pregabaliny 150 mg na dobę, przy czym należy uwzględnić jej opóźniony początek działania.

Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych wyników w codziennej praktyce? Kluczowe wydaje się uwzględnienie indywidualnych cech pacjenta, typu operacji oraz możliwości odpowiedniego zaplanowania rozpoczęcia terapii z wyprzedzeniem przed zabiegiem. Niezbędne są również dalsze badania o dłuższym okresie obserwacji, które pozwoliłyby ocenić wpływ obu leków na przewlekły ból pooperacyjny oraz ich długoterminowy profil bezpieczeństwa.

Podsumowując, badanie to stanowi ważny krok w kierunku optymalizacji leczenia bólu pooperacyjnego w chirurgii ortopedycznej, wskazując że duloksetyna 60 mg służy jako równie skuteczna okołooperacyjna alternatywa dla pregabaliny 150 mg, powodując niewielki wzrost podawania ratunkowych opioidów przy równoważnej skuteczności przeciwbólowej w pierwszych 24 godzinach po operacji, jednocześnie wykazując zauważalne wyniki przeciwbólowe bez zwiększonego zapotrzebowania na opioidy w okresie od 24 do 48 godzin. Wyniki tego badania potwierdzają skuteczność duloksetyny w okołooperacyjnym leczeniu bólu po operacji złamania kolana.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na Uniwersytecie Medycznym w Teheranie porównało skuteczność duloksetyny i pregabaliny w leczeniu bólu pooperacyjnego po operacjach złamania kolana. W randomizowanym badaniu wzięło udział 68 pacjentów, którym podawano duloksetynę (30 mg) lub pregabalinę (75 mg) co 12 godzin. Wyniki wykazały, że duloksetyna osiąga lepsze rezultaty w redukcji bólu w okresie 24-48 godzin po operacji, mimo że w pierwszej dobie pacjenci wymagali większych dawek morfiny. Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny. Badanie potwierdza, że duloksetyna w dawce 60 mg na dobę może być skuteczną alternatywą dla pregabaliny 150 mg na dobę w okołooperacyjnym leczeniu bólu, jednak należy uwzględnić jej opóźniony początek działania. Te ustalenia mogą znacząco wpłynąć na optymalizację protokołów leczenia bólu pooperacyjnego w chirurgii ortopedycznej.