Gabapentinoidy a ryzyko sercowo-naczyniowe – co warto wiedzieć?

Czy gabapentinoidy to bezpieczny wybór?

Stosowanie gabapentinoidów (gabapentyna, pregabalina) jest powszechne w wielu specjalnościach medycznych, w tym neurologii, endokrynologii, reumatologii, psychiatrii i medycynie wewnętrznej. Leki te, będące pochodnymi kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), znajdują zastosowanie w leczeniu padaczki, fibromialgii, bólu neuropatycznego o różnej etiologii, neuralgii poherpetycznej, zaburzeń dwubiegunowych, bezsenności, migreny, objawów menopauzalnych oraz uzależnienia od alkoholu. Wśród znanych działań niepożądanych tych leków wymienia się zawroty głowy, senność, zmiany nastroju, depresję oddechową, zaburzenia pola widzenia oraz zachowania samobójcze.

Badania na zwierzętach sugerowały, że gabapentinoidy mogą wpływać na funkcje układu sercowo-naczyniowego poprzez mechanizmy obwodowe i centralne. Mechanizm działania gabapentinoidów polega na wiązaniu się z podjednostkami napięciowo-zależnych kanałów wapniowych, co prowadzi do zmniejszenia wysokoprogowych prądów Ca²⁺ w błonach presynaptycznych. Skutkuje to zahamowaniem uwalniania aminokwasów neurostymulujących – asparaginianu i glutaminianu – w neuronach, mięśniach naczyniowych/szkieletowych oraz kardiomiocytach komór serca. U szczurów dożylne podanie gabapentyny wiązało się z depresją funkcji mięśnia sercowego, a przewlekłe leczenie gabapentiną powodowało hipotensję, zmniejszenie częstości akcji serca i osłabienie funkcji skurczowej lewej komory. Opublikowano kilka opisów przypadków u ludzi, wiążących gabapentinoidy z ostrą niewydolnością serca, migotaniem przedsionków, kardiomiopatią i śródoperacyjnym niedociśnieniem.

Jak przebiegała metodyczna analiza badań?

Retrospektywne badanie kohortowe wykorzystujące dopasowanie według skali skłonności w elektronicznej dokumentacji medycznej ponad 106 milionów pacjentów w USA sugerowało zwiększone ryzyko udaru, zawału mięśnia sercowego, choroby tętnic obwodowych, niewydolności serca, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z neuropatią cukrzycową poddanych przewlekłej terapii gabapentiną i pregabaliną. W innym niedawno opublikowanym retrospektywnym badaniu kohortowym analizującym dane EHR od 112 milionów pacjentów w USA odnotowano, że stosowanie gabapentyny i pregabaliny w leczeniu fibromialgii wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Przegląd literatury ujawnił, że do tej pory nie opublikowano systematycznego przeglądu całościowo analizującego bezpieczeństwo kardiologiczne gabapentinoidów. Dlatego celem niniejszego systematycznego przeglądu była ocena bezpieczeństwa kardiologicznego gabapentinoidów w praktyce klinicznej.

Przegląd systematyczny przeprowadzono zgodnie z wytycznymi list kontrolnych PRISMA, a protokół zarejestrowano w PROSPERO (CRD42024605979). Systematycznie przeszukano bazy danych takie jak MEDLINE, Cochrane Central Register, Scopus, Embase i ClinicalTrials.gov, w poszukiwaniu prac naukowych opublikowanych do 31 marca 2025 roku. Technika wyszukiwania opierała się na metodologii Boole’a z wykorzystaniem terminów “gabapentyna” LUB “pregabalina” ORAZ “sercowo-naczyniowy”. Przeanalizowano również odniesienia w artykułach będących przedmiotem zainteresowania w poszukiwaniu potencjalnych prac spełniających kryteria włączenia i wykluczenia. Przegląd systematyczny nie wymagał osobnej zgody, ponieważ nie analizował żadnych danych bezpośrednio od pacjentów, a jedynie dane z wcześniej opublikowanych badań, które uzyskały odpowiednie zgody etyczne.

Do zaprojektowania kryteriów kwalifikacji badań do tego przeglądu systematycznego wykorzystano strukturę PICOS. Populacja pacjentów (P) składała się z uczestników badania w wieku powyżej 18 lat, którzy otrzymywali terapię gabapentiną lub pregabaliną przez co najmniej trzy miesiące z powodu zatwierdzonego schorzenia neurologicznego, takiego jak neuropatia cukrzycowa, fibromialgia czy bóle neuralgiczne. Interwencja (I) polegała na stosowaniu gabapentyny lub pregabaliny w leczeniu schorzenia neurologicznego. Porównanie lub kontrola (C) obejmowała stosowanie innych zatwierdzonych leków na powyższe schorzenia neurologiczne, takich jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, opioidy, benzodiazepiny i inne. Wyniki (O) obejmowały wystąpienie udaru, zawału mięśnia sercowego, choroby tętnic obwodowych, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, niewydolności serca i migotania przedsionków. Jako rodzaje badań (S) do włączenia rozważano randomizowane badania kontrolowane (RCT), badania kohortowe i badania kliniczno-kontrolne.

Ekstrakcja danych została przeprowadzona niezależnie przez trzech autorów. Szczegóły zostały opisane w poprzedniej publikacji grupy autorów. Do analizy różnych wyników zastosowano model efektów losowych. Heterogeniczność badano analizując wygenerowany wykres Forest i analizowano za pomocą testu Chi² przy N-1 stopniach swobody, z alfa 0,05 użytym dla istotności statystycznej oraz testem I². Interpretacja wartości I² została szczegółowo opisana we wcześniejszych publikacjach. Ryzyko błędu systematycznego w włączonych badaniach zostało niezależnie ocenione przez dwóch autorów. Do oceny ryzyka błędu systematycznego w badaniach kohortowych wykorzystano skalę Newcastle-Ottawa (NOS). Wynik NOS równy 9 wskazuje na najwyższą jakość badania (maksymalny wynik). Wynik NOS 7-9 oznacza wysoką jakość badania, 4-6 punktów oznacza umiarkowaną jakość, natomiast najniższy wynik jakości badania to 0-3 punkty. Wszystkie rozbieżności rozwiązywano w drodze konsensusu.

Jakie ryzyko sercowo-naczyniowe ujawniają wyniki badań?

W wyniku wstępnego przeszukiwania literatury znaleziono łącznie 8770 i 5077 badań, odpowiednio dla gabapentyny i pregabaliny, z czego usunięto 198 duplikatów. Po przeanalizowaniu tytułów i abstraktów, wyszukiwanie ograniczono do 216 badań i 118 artykułów, odpowiednio dla gabapentyny i pregabaliny, które zostały szczegółowo ocenione. Finalnie analizę ograniczono do sześciu badań kohortowych i dwóch RCT. Dwa RCT nie spełniały kryteriów włączenia i wykluczenia, dlatego zostały wykluczone z analizy. Badanie Penga i wsp. analizujące wykorzystanie opieki zdrowotnej między pregabaliną a duloksetyną u pacjentów z fibromialgią zostało wykluczone, ponieważ nie badało wyników sercowo-naczyniowych. Ostatecznie w przeglądzie systematycznym przeanalizowano dane z pięciu badań kohortowych, które spełniły wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia.

W pięciu różnych badaniach kohortowych przeanalizowano łącznie 1 085 488 pacjentów. Średni wiek uczestników badania wahał się od 51 do 75 lat. Prawie sześciu na dziesięciu analizowanych pacjentów stanowiły kobiety. Pacjenci mieli wysokie wyjściowe ryzyko sercowo-naczyniowe, o czym świadczył ich wiek, wysoka częstość występowania otyłości, cukrzycy i nadciśnienia tętniczego (zespół metaboliczny). Znaczna liczba pacjentów w tych badaniach miała wcześniej rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową. Większość pacjentów przyjmowała jeden lub więcej leków sercowo-naczyniowych. Wszystkie badania uznano za wysokiej jakości, ponieważ wyniki NOS dla wszystkich analizowanych badań były wyższe niż 7.

Gabapentinoidy nie były związane ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego po trzech miesiącach stosowania klinicznego [współczynnik ryzyka; HR 1,24 (0,92, 1,68); I²=69%; P=0,15; n=124 710]. Jednakże ich stosowanie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego po roku [HR 1,31 (1,14, 1,52); I²=0%; P=0,0002; n=173 859]. Ryzyko zawału mięśnia sercowego nie było zwiększone po pięciu latach stosowania klinicznego [HR 1,46 (0,96, 2,24); I²=89%; P=0,08; n=31 882; zbliżone do istotności statystycznej].

Gabapentinoidy nie były związane ze zwiększonym ryzykiem udaru po trzech miesiącach [HR 1,2 (0,83, 1,73); I²=90%; P=0,33; n=124 716] i jednym roku [HR 1,08 (90,96, 1,23); I²=0%; P=0,21; n=173 855] stosowania klinicznego. Jednakże ich przewlekłe stosowanie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem udaru po pięciu latach stosowania klinicznego [HR 1,44 (1,04, 2,01); I²=86%; P=0,03; n=31 988].

Gabapentinoidy nie były związane ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca po trzech miesiącach [HR 1,25 (0,94, 1,66); I²=95%; P=0,12; n=125 288], jednym roku [HR 1,10 (0,99, 1,23); P=0,08; n=58 166] i pięciu latach [HR 1,62 (0,87, 3,04); I²=98%; P=0,13; n=125 288] stosowania klinicznego. Nie były również związane ze zwiększonym ryzykiem choroby tętnic obwodowych po trzech miesiącach stosowania klinicznego [HR 1,02 (0,71, 1,46); I²=88%; P=0,90; n=124 718]. Jednakże ich przewlekłe stosowanie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem choroby tętnic obwodowych po jednym roku [HR 1,41 (1,18, 1,67); P=0,0001; n=58 430] i pięciu latach [HR 1,58 (1,16, 2,15); I²=83%; P=0,003; n=31 978] stosowania klinicznego.

Stosowanie gabapentinoidów było związane ze zwiększonym ryzykiem zatorowości płucnej po trzech miesiącach [HR 1,27 (1,09, 1,46); P=0,002; n=76 908], jednym roku [HR 1,23 (1,01, 1,40); P=0,04; n=58 002] i pięciu latach [HR 1,86 (1,64, 2,09); I²=0%; P<0,0001; n=31 996] stosowania klinicznego. Stosowanie gabapentinoidów było również związane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żył głębokich po trzech miesiącach [HR 1,37 (1,21, 1,55); P<0,00001; n=76 890], jednym roku [HR 1,42 (1,15, 1,74); P=0,0009; n=58 384] i pięciu latach [HR 1,78 (1,31, 2,40); I²=71%; P=0,0002; n=31 980] stosowania klinicznego.

Inicjacja leków przeciwarytmicznych lub inicjacja leków przeciwpłytkowych/przeciwzakrzepowych została przyjęta jako zastępczy wskaźnik migotania przedsionków. Inicjacja leków przeciwarytmicznych [HR 4,32 (2,24, 8,32); P<0,0001; n=4587] oraz leków przeciwpłytkowych/przeciwzakrzepowych [HR 2,08 (1,50, 2,87); P<0,0001; n=4587] była znacząco wyższa po rozpoczęciu stosowania gabapentinoidów.

Czy różnice między gabapentyną a pregabaliną mają znaczenie?

Przeprowadzono także analizę podgrup oddzielnie dla gabapentyny i pregabaliny. Stosowanie gabapentyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego po trzech miesiącach i jednym roku stosowania klinicznego w porównaniu z grupą kontrolną. Po pięciu latach stosowania klinicznego różnica między grupą stosującą gabapentynę a grupą kontrolną nie była statystycznie istotna w odniesieniu do zawału mięśnia sercowego. Stosowanie gabapentyny przez trzy miesiące, jeden rok i pięć lat nie wiązało się ze zwiększonym występowaniem udaru. Stosowanie gabapentyny przez trzy miesiące i pięć lat wiązało się z występowaniem niewydolności serca w porównaniu z grupą kontrolną. Występowanie choroby tętnic obwodowych oraz zakrzepicy żył głębokich było znacząco wyższe po trzech miesiącach, jednym roku i pięciu latach stosowania gabapentyny w porównaniu z grupą kontrolną. Zatorowość płucna występowała częściej przy stosowaniu gabapentyny w porównaniu z grupą kontrolną.

W przypadku pregabaliny, występowanie zawału mięśnia sercowego i udaru było znacząco wyższe po pięciu latach stosowania klinicznego. Występowanie niewydolności serca było wyższe przy stosowaniu pregabaliny w porównaniu z grupą kontrolną po pięciu latach, co zbliżało się do istotności statystycznej. Występowanie choroby tętnic obwodowych oraz zakrzepicy żył głębokich było znacząco wyższe po trzech miesiącach, jednym roku i pięciu latach stosowania pregabaliny w porównaniu z grupą kontrolną. Zatorowość płucna występowała częściej przy pięcioletnim stosowaniu pregabaliny w porównaniu z grupą kontrolną.

Jakie są kliniczne implikacje stosowania gabapentinoidów?

Gabapentyna i pregabalina są dwoma najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu objawów neuropatycznych na całym świecie. Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną neuropatii, a sama cukrzyca wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Przeprowadzona analiza wykazała, że krótkoterminowe trzymiesięczne stosowanie gabapentinoidów u osób z wysokim wyjściowym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych było ogólnie bezpieczne z punktu widzenia sercowo-naczyniowego, bez zwiększonego występowania zawału mięśnia sercowego, udaru, niewydolności serca czy choroby tętnic obwodowych. Jednak nawet trzymiesięczne stosowanie gabapentinoidów wiązało się ze zwiększonym występowaniem zdarzeń zakrzepowych (zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Dlatego stosowanie tych leków należy unikać u osób z historią zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem gabapentinoidów wzrastało przy przewlekłym stosowaniu u osób z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Roczne stosowanie tych dwóch leków wiązało się ze znacznie wyższym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, choroby tętnic obwodowych, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Pięcioletnie stosowanie tych leków wiązało się z jeszcze wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, o czym świadczą współczynniki szans. W szczególności, występowanie udaru, choroby tętnic obwodowych, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej było zwiększone po pięciu latach stosowania gabapentinoidów. Warto zauważyć, że powikłania zakrzepowe (zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) mają tendencję do występowania wcześniej przy stosowaniu gabapentinoidów (już po trzech miesiącach stosowania), a zwiększone ryzyko utrzymywało się po jednym i pięciu latach stosowania klinicznego.

Ten systematyczny przegląd podnosi ważne pytania dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego długotrwałego stosowania gabapentyny i pregabaliny, gdy są stosowane u osób powyżej 50 roku życia, z wysokim wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Leki te należy stosować ostrożnie u osób z wieloma czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i należy ich unikać u osób z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową. Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia dedykowanych randomizowanych badań klinicznych bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego terapii opartych na gabapentinoidach u osób z neuropatią cukrzycową i innymi rodzajami neuropatii. Należy również szczegółowo ocenić ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem gabapentinoidów u osób z niskim wyjściowym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Do tego czasu można rozważyć bezpieczniejsze alternatywy, takie jak SSRI, SNRI, TCA lub opioidy w leczeniu bólu neuropatycznego u osób z wysokim wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Niniejszy przegląd systematyczny ma kilka ograniczeń. Nie dysponowano randomizowanymi badaniami klinicznymi do analizy. Wszystkie włączone badania były rzeczywistymi badaniami kohortowymi. Dlatego gabapentyna i pregabalina były stosowane w dawkach zatwierdzonych do użytku klinicznego. Dokładna dawka stosowana u każdego pacjenta nie była dostępna do analizy. Obecna analiza opiera się na danych uzyskanych z kilku grup etnicznych i krajów (USA, Węgry i Hiszpania), dlatego wymaga powtórzenia w różnych populacjach na całym świecie. Obecność heterogeniczności danych również ogranicza niektóre obserwacje tego badania. Mocną stroną tego przeglądu systematycznego jest duża liczba przeanalizowanych pacjentów z różnymi etiologiami bólu neuropatycznego lub fibromialgii. Wszystkie analizowane badania kohortowe były wysokiej jakości.

Podsumowując, można stwierdzić, że stosowanie gabapentyny i pregabaliny u osób z wysokim wyjściowym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych już po trzech miesiącach stosowania, ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych przy przedłużonym stosowaniu trwającym ponad rok.

Podsumowanie

Gabapentinoidy (gabapentyna i pregabalina) są powszechnie stosowane w leczeniu padaczki, fibromialgii, bólu neuropatycznego i innych schorzeń. Przeprowadzony systematyczny przegląd badań, obejmujący analizę danych ponad miliona pacjentów, wykazał istotne zagrożenia kardiologiczne związane z ich stosowaniem. Już po trzech miesiącach terapii zaobserwowano zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Długotrwałe stosowanie (powyżej roku) wiązało się ze wzrostem ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru, choroby tętnic obwodowych oraz dalszym wzrostem ryzyka powikłań zakrzepowych. Szczególnie narażeni są pacjenci powyżej 50 roku życia z wysokim wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym. W przypadku tej grupy zaleca się rozważenie alternatywnych metod leczenia, takich jak SSRI, SNRI, TCA lub opioidy. Wyniki badań podkreślają konieczność ostrożnego stosowania gabapentinoidów u osób z chorobami układu krążenia oraz potrzebę przeprowadzenia dalszych randomizowanych badań klinicznych.