Ligandy α2δ w terapii cukrzycowego bólu neuropatycznego

Dlaczego ligandy α2δ są kluczowe w terapii cukrzycowego bólu neuropatycznego?

Cukrzycowy ból neuropatyczny (DPNP) dotyka 11–21% pacjentów z cukrzycą i stanowi jedno z najczęstszych, a zarazem najtrudniejszych do leczenia powikłań tej choroby. Ból ma charakter palący, kłujący, przypominający „mrowienie igłami”, nasila się w nocy i dramatycznie obniża jakość życia chorych. Towarzyszy mu nadwrażliwość na ból (hiperalgezja) i odczuwanie bólu w odpowiedzi na bodźce normalnie niebolesne (allodynia), a także zaburzenia snu, nastroju i funkcjonowania psychospołecznego.

Podstawowym mechanizmem molekularnym DPNP jest nadekspresja podjednostki α2δ-1 napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (VGCC) w zwojach korzeni grzbietowych i rogach tylnych rdzenia kręgowego. Ta nadekspresja zwiększa pobudliwość neuronów i uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających, co prowadzi do nasilenia sygnału bólowego. Ligandy α2δ – gabapentyna, pregabalina i mirogabalin – działają poprzez wiązanie się z podjednostką α2δ-1, hamując napływ jonów Ca²⁺ i uwalnianie glutaminianu, substancji P oraz noradrenaliny. Redukują także transport kanałów wapniowych do błony komórkowej oraz modulują zstępujące drogi bólu.

Obecnie wszystkie główne wytyczne – American Association of Neurology (AAN 2022), American Diabetes Association (ADA 2024), chińskie wytyczne dotyczące cukrzycy typu 2 (2020) oraz konsensus ekspertów DPN (2021) – zalecają ligandy α2δ jako terapię pierwszego rzutu w DPNP. Ich skuteczność i bezpieczeństwo są potwierdzone w licznych badaniach RCT, a wprowadzenie mirogabaliny – ligandu o zwiększonej selektywności wobec α2δ-1 – otwiera nowe możliwości indywidualizacji leczenia.

Jak działa selektywne wiązanie ligandów α2δ z podjednostką α2δ-1?

Napięciowo-zależne kanały wapniowe (VGCC) składają się z podjednostki tworzącej porę α1 oraz kompleksu α2δ, podjednostki β i γ. Spośród czterech izoform α2δ (α2δ-1, α2δ-2, α2δ-3, α2δ-4), to α2δ-1 odgrywa kluczową rolę w rozwoju bólu neuropatycznego. Po uszkodzeniu nerwów obwodowych – jak w DPNP – dochodzi do zwiększenia ekspresji mRNA i białka α2δ-1 w zwojach korzeni grzbietowych i rogach tylnych rdzenia. Nadekspresja ta prowadzi do przesunięcia hiperpolaryzującego aktywacji VGCC, zwiększenia szczytowej przewodności i częstości miniaturowych pobudzających prądów postsynaptycznych, co wzmacnia przekazywanie sygnału bólowego.

Gabapentyna wiąże się z α2δ-1 z powinowactwem Kd = 59 nM i z α2δ-2 (Kd = 153 nM), nie wykazując powinowactwa do α2δ-3. Pregabalina wiąże się równie silnie z α2δ-1 (Kd = 6,0 nM) i α2δ-2 (Kd = 7,2 nM). Mirogabalin natomiast wykazuje wysokie powinowactwo do obu izoform (α2δ-1: Kd = 13,5 nM; α2δ-2: Kd = 22,7 nM), ale – co kluczowe – jego czas dysocjacji od α2δ-1 wynosi 11,1 h, podczas gdy od α2δ-2 tylko 2,4 h. Ta selektywność dysocjacyjna oznacza, że mirogabalin silniej i dłużej hamuje kanały związane z α2δ-1, odpowiedzialne za sygnał bólu, przy jednoczesnym słabszym wpływie na α2δ-2 występujące w OUN (móżdżek, kora), co może przekładać się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych takich jak zawroty głowy i senność.

Mechanizm przeciwbólowy ligandów α2δ obejmuje zarówno działanie bezpośrednie – hamowanie transportu α2δ-1 do błony komórkowej, redukcję napływu Ca²⁺ i uwalniania neuroprzekaźników w rogach tylnych rdzenia – jak i pośrednie: modulację zstępujących dróg noradrenergicznych i serotoninergicznych, antagonizowanie receptorów NMDA oraz zmniejszenie aktywacji mikrogleju i odpowiedzi neuroinflammatorycznej. Gabapentyna i pregabalina stymulują uwalnianie glutaminianu z astrocytów w locus coeruleus u szczurów po podwiązaniu nerwu rdzeniowego (SNL), co aktywuje zstępujące drogi hamujące ból.

Jakie dowody potwierdzają efektywność gabapentyny w DPNP?

Gabapentyna została zatwierdzona przez FDA w 1993 r. do leczenia padaczki, a w 2002 r. do neuralgii popółpaścowej (PHN). W Unii Europejskiej w 2006 r. uzyskała pozwolenie na stosowanie w bólu neuropatycznym, w tym DPNP i PHN. Chociaż nie jest formalnie zatwierdzona przez FDA do DPNP, jest szeroko stosowana off-label i zalecana jako terapia pierwszej linii w wytycznych klinicznych.

W badaniu Gorsona i wsp. (2002) przeprowadzonym w USA u 40 pacjentów w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym wykazano, że gabapentyna w dawce 900 mg/d zmniejszała średnią punktację w kwestionariuszu bólu McGilla (MPQ) o 6,7 punktu w porównaniu z placebo (8,9 vs 2,2; P = 0,03), co uznano za minimalnie skuteczne. W badaniu Sanderocka i wsp. (NCT00712439) z udziałem 147 pacjentów, gastroretentyjna formulacja gabapentyny w dawce 3000 mg/d podawana raz dziennie (QD) zmniejszała średni dzienny wynik bólu (ADPS, NRS) o –2,50 w porównaniu z placebo (P = 0,002), podczas gdy dawka dzielona (DD) nie osiągnęła istotności statystycznej (–1,8; P = 0,190).

Backonja i wsp. (2005) w 8-tygodniowym badaniu RCT u 165 pacjentów z DPNP wykazali, że gabapentyna w dawkach 900–3600 mg/d zmniejszała średni wynik bólu (MPS, skala Likerta 11-punktowa) o –1,2 punktu w porównaniu z placebo (3,9 vs 5,1; P < 0,001). W badaniu Serpella i wsp. (2002) obejmującym 307 pacjentów z różnymi typami bólu neuropatycznego (w tym 7 z DPNP), gabapentyna 900–2400 mg/d zmniejszała ADPS o –1,5 vs –1,0 w grupie placebo (P = 0,048). Przegląd Cochrane z 6 badań dotyczących DPN wykazał, że NNT dla uzyskania umiarkowanej i znacznej korzyści wynosił 6,6 i 5,9 dla gabapentyny 1200 mg/d.

W badaniu NCT00643760 (Rauck i wsp.) porównującym różne dawki enakarbilu gabapentyny (1200, 2400, 3600 mg/d) z pregabaliną 300 mg/d i placebo, żadna z dawek gabapentyny nie osiągnęła istotności statystycznej w redukcji 24-godzinnego NRS w porównaniu z placebo (P = 0,295 dla 1200 mg/d; P = 0,946 dla 2400 mg/d; P = 0,105 dla 3600 mg/d), co może wskazywać na zmienność odpowiedzi w różnych populacjach.

Czy pregabalina przewyższa gabapentyną w kontroli bólu neuropatycznego?

Pregabalina została zatwierdzona przez FDA w 2004 r. do leczenia DPN, a następnie w 2007 r. do fibromialgii i w 2012 r. do bólu neuropatycznego związanego z uszkodzeniem rdzenia kręgowego (SCI). W Europie EMA zatwierdziła ją w 2014 r. do ogólnego bólu neuropatycznego, w tym obwodowego (DPNP) i centralnego. W Japonii pregabalina została zatwierdzona w 2010 r. do ogólnego bólu neuropatycznego, a w Chinach w 2014 r. do PHN i fibromialgii.

W 5-tygodniowym badaniu RCT Lessera i wsp. (2004) u 337 pacjentów z DPNP, pregabalina w dawkach 300 mg/d i 600 mg/d istotnie zmniejszała MPS (NRS) w porównaniu z placebo: –1,26 (95% CI [–1,86, –0,65], P = 0,0001) i –1,45 (95% CI [–2,06, –0,85], P = 0,0001). Odsetek pacjentów z ≥50% redukcją bólu wynosił odpowiednio 46%, 48% vs 18% w grupie placebo. Poprawa obejmowała także wyniki w skalach PGIC, CGIC, SF-McGill i SF-36.

W 8-tygodniowym badaniu Rosenstocka i wsp. (2004) pregabalina 300 mg/d istotnie zmniejszała MPS (–1,47, P = 0,0001) oraz poprawiała wyniki w zakresie zaburzeń snu i PGIC. Richter i wsp. (2005) w 6-tygodniowym RCT u 246 pacjentów wykazali, że pregabalina 600 mg/d zmniejszała MPS (P = 0,0002) i zwiększała odsetek pacjentów z ≥50% redukcją bólu (39% vs 15%, P = 0,0002). Tölle i wsp. (2008) w 12-tygodniowym badaniu u 395 pacjentów z DPNP wykazali, że tylko pregabalina 600 mg/d osiągnęła pierwotny punkt końcowy – redukcję NRS (P = 0,0054), podczas gdy dawki 150 mg/d i 300 mg/d nie różniły się istotnie od placebo.

W chińskiej populacji badanie Mu i wsp. (NCT01332149) u 620 pacjentów z DPNP wykazało, że pregabalina 300 mg/d zwiększała odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie z ≥30% redukcją MPS (P = 0,0142), jednak pierwotny punkt końcowy – zmiana MPS od wartości wyjściowej – nie został osiągnięty (–0,28, P = 0,0559). W japońskim badaniu Satoha i wsp. (NCT00553475) u 317 pacjentów, pregabalina 300 mg/d i 600 mg/d istotnie zmniejszała tygodniowy NRS (–0,63, P = 0,0075; –0,74, P = 0,0254). Badanie ISRCTN17545443 (Tesfaye i wsp.) porównujące amitryptylinę, duloksetynę i pregabalinę w sekwencjach krzyżowych nie wykazało istotnych różnic między lekami w 7-dniowym średnim NRS, jednak terapia skojarzona była skuteczniejsza niż monoterapia (1,0, P < 0,0001 vs 0,2, P = 0,085).

Przegląd systematyczny 50 badań wykazał, że NNT dla pregabaliny w porównaniu z gabapentyną dla redukcji bólu ≥30% i ≥50% wynosił 8 vs 7 i 10 vs 8, przy czym pregabalina wykazywała wyższe ryzyko względne (RR 3,33–7,20) działań niepożądanych poznawczych i koordynacyjnych. Formulacja o przedłużonym uwalnianiu pregabaliny wykazuje porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo do formulacji o natychmiastowym uwalnianiu.

Jakie nowe możliwości terapeutyczne oferuje mirogabalin?

Mirogabalin został zatwierdzony w Japonii w 2019 r. do leczenia obwodowego bólu neuropatycznego (PNP), na Tajwanie (Chiny) w 2019 r. do PHN i DPNP, w Korei w 2020 r. do PNP i w 2022 r. do ogólnego bólu neuropatycznego. W czerwcu 2024 r. mirogabalin uzyskał zatwierdzenie w Chinach do leczenia DPNP dzięki potwierdzonej skuteczności i bezpieczeństwu w populacji chińskiej.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy 2 (NCT01496365) prowadzonym w USA u 452 pacjentów z DPNP, mirogabalin w dawkach 5–30 mg/d wykazał istotną statystycznie różnicę LSMD w ADPS od wartości wyjściowej do tygodnia 5 w porównaniu z placebo (P < 0,05 dla dawek 15, 20 i 30 mg/d). Analiza ED₅₀ wykazała, że dawka 17,7 mg mirogabaliny zapewnia efekt ekwiwalentny do 300 mg pregabaliny, z ED₅₀ wynoszącym 20,5 mg (90% CI: 10,1–41,7 mg).

W badaniu fazy 2 (NCT01504412) przeprowadzonym w Tokio, Korei i na Tajwanie u 450 pacjentów, mirogabalin w dawkach 5, 10 i 15 mg BID nie osiągnął istotności statystycznej w zmianie ADPS w porównaniu z placebo (–1,9, –1,8, –1,7), jednak wykazano istotną poprawę w SF-MPQ sensory (P = 0,0313), VAS (P = 0,0093) i ADSIS (P = 0,0002) dla dawki 15 mg BID.

Badanie fazy 3 (NCT02318706) Baba i wsp. (2019) u 834 pacjentów z panazjatyckiej populacji wykazało, że mirogabalin 30 mg/d istotnie zmniejszał ADPS w tygodniu 14 w porównaniu z placebo (LSM –0,50, P = 0,0027), podczas gdy dawki 15 mg/d (–0,03, P = 0,877) i 20 mg/d (–0,15, P = 0,349) nie osiągnęły istotności. Odsetek pacjentów z ≥50% redukcją ADPS, VAS i ADSIS był istotnie wyższy dla dawki 30 mg/d.

W chińskim badaniu fazy 3 (NCT04094662) Guo i wsp. (2021) u 393 pacjentów, mirogabalin 15 mg BID (30 mg/d) wykazał istotną poprawę tygodniowego ADPS w porównaniu z placebo (LSMD –0,39 [95% CI –0,74, –0,04], P = 0,0301), PGIC „znaczna lub większa poprawa”, ADSIS oraz wskaźników EQ-5D-5L i VAS. Odsetek pacjentów z ≥50% redukcją ADPS wynosił 29,1% vs 26,4% w grupie placebo (P = 0,545).

Metaanaliza Alyoubi i wsp. (2021) wykazała, że mirogabalin powoduje większą redukcję ADPS niż pregabalina, szczególnie po 3–5 tygodniach leczenia. Liczba pacjentów z ≥30% i ≥50% redukcją ADPS była istotnie wyższa w grupie mirogabaliny. W metaanalizie 43 badań u pacjentów z DPN, mirogabalin, pregabalina i duloksetyna wykazywały istotne różnice w redukcji bólu ≥50% w porównaniu z placebo (OR: 3,25; 2,33; 2,50). Najnowsza metaanaliza 16 badań wskazuje, że maksymalna czysta skuteczność mirogabaliny i pregabaliny w łagodzeniu DPNP i PHN wynosi odpowiednio około –7,85% i –8,86%, z wysokim stopniem nakładania się 95% CI, co sugeruje porównywalną skuteczność obu leków.

Jakie działania niepożądane towarzyszą stosowaniu ligandów α2δ?

Najczęstsze działania niepożądane gabapentyny to senność/ospałość, zawroty głowy, zmęczenie, brak równowagi i obrzęk obwodowy. W badaniu Sanderocka i wsp. częstość występowania zawrotów głowy i senności była niska (4% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych). W badaniach dotyczących bólu neuropatycznego gabapentyna powodowała zawroty głowy (RR: 3,11), senność (RR: 2,88), ataksję (RR: 4,47) i obrzęk obwodowy (RR: 3,30) w porównaniu z placebo. Zawroty głowy i nudności były najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (>5%), dotykającymi średnio 13,6% i 8,5% pacjentów.

Pregabalina najczęściej powoduje zawroty głowy, senność, obrzęk obwodowy, suchość w ustach i osłabienie. W badaniu Lessera i wsp. (2004) pacjenci otrzymujący 300 mg/d i 600 mg/d pregabaliny zgłaszali zawroty głowy (27,2% i 39%), senność (23,5% i 26,8%) i obrzęk obwodowy (7,4% i 13,4%), z działaniami niepożądanymi ze strony OUN jako najczęstszymi, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W większości przypadków działania niepożądane nie prowadziły do przerwania badania. Badanie Richtera i wsp. (2005) wykazało podobne wyniki: zawroty głowy (30,5%), senność (18,3%) i ból głowy (13,4%) dla dawki 600 mg/d oraz zawroty głowy (6,3%), senność (5,1%) i osłabienie (3,8%) dla dawki 150 mg/d. Dziewięciu pacjentów przerwało badanie z powodu działań niepożądanych (6 w grupie 600 mg/d, 1 w grupie 150 mg/d, 2 w grupie placebo).

Różnice rasowe w występowaniu działań niepożądanych pregabaliny obejmują: suchość w ustach i niewyraźne widzenie były rzadsze (≤1%) w populacji azjatyckiej bez oznak euforii, podczas gdy senność, obrzęk obwodowy, przyrost masy ciała i zaparcia były częstsze u osób rasy białej, czarnej i innych grup rasowych (Australia, Kanada, Europa, Ameryka Łacińska, Bliski Wschód). Częstość występowania zawrotów głowy, przyrostu masy ciała, suchości w ustach, niewyraźnego widzenia i zaburzeń równowagi była niższa u pacjentów rasy czarnej.

Mirogabalin najczęściej powoduje senność, zawroty głowy i ból głowy; inne działania niepożądane (>5%) to zaparcia, nudności, biegunka, obrzęk, przyrost masy ciała i zmęczenie. Analiza zbiorcza dwóch badań fazy 3 wykazała, że przerwanie leczenia z powodu senności, zawrotów głowy, obrzęku i obrzęku obwodowego dotyczyło <1% pacjentów otrzymujących mirogabalin w dawkach 15, 20 i 30 mg/d (z wyjątkiem 1,9% zawrotów głowy w dawce 30 mg/d). Metaanaliza wykazała, że mirogabalin miał najniższy wskaźnik przerwania leczenia w badaniach klinicznych (P = 0,58) u pacjentów z DPNP. Obserwowano dawkozależny wzrost częstości działań niepożądanych bez zmiany ich nasilenia. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów otrzymujących mirogabalin 15 mg vs 3,3% w grupie placebo; większość działań niepożądanych ustąpiła bez interwencji.

Badania MIROP (Kimura) wykazały, że przejście z pregabaliny na mirogabalin było dobrze tolerowane u pacjentów z PNP, z efektywną dawką osiągniętą u 70% pacjentów i średnią redukcją VAS o Δ15,7 mm (P < 0,0001). Tylko łagodne działania niepożądane, bez zgonów związanych z leczeniem mirogabaliną. Dwa badania retrospektywne potwierdziły korzyści kliniczne w postaci redukcji działań niepożądanych i dalszej poprawy NRS po przejściu z pregabaliny na mirogabalin.

Czy mirogabalin jest opłacalny w porównaniu z pregabaliną?

DPN nakłada znaczne obciążenie ekonomiczne na pacjentów z cukrzycą i systemy opieki zdrowotnej. W Chinach, według danych z Beijing Medical Claim Data for Employees (2016–2018), średni całkowity koszt leczenia pacjentów z powikłaniami cukrzycy wynosił 1 712 000 USD, a dodatkowy koszt DPN wynosił 883,90 USD na pacjenta.

Analiza różnic-w-różnicach przeprowadzona przez Margaritę i wsp. wykazała znaczny wzrost kosztów recept przy stosowaniu pregabaliny (wzrost o 563 USD; P < 0,0001), jednak wzrosty kosztów z okresu przed do okresu po leczeniu były podobne dla pregabaliny (3081 USD) i gabapentyny (4684 USD) (P = 0,8474). W USA obserwuje się znaczną różnicę kosztów między generyczną gabapentyną a pregabaliną (kilka dolarów vs kilkaset dolarów miesięcznie), co czyni wymienność między tymi lekami uzasadnioną, choć dowody na bezpieczeństwo i skuteczność takiej wymienności są ograniczone.

Analiza ekonomiczna przeprowadzona na Tajwanie (Chiny) z wykorzystaniem danych kosztowych od tajwańskich ekspertów klinicznych i Taiwan National Health Insurance Administration przewidywała, że stosowanie mirogabaliny 30 mg w DPNP jest opłacalne w porównaniu z pregabaliną 300 mg (ICER: 18 476 NT$/QALY [600 USD/QALY]). Podobne badanie przeprowadzone w Chinach kontynentalnych sugerowało, że mirogabalin 30 mg jest bardziej opłacalny niż pregabalina 300 mg, wykazując ICER wynoszący 49 057 CNY na QALY, znacznie poniżej chińskiego progu gotowości do zapłaty ustalonego na poziomie jednego PKB per capita (80 976 CNY). Te wyniki mogą pomóc płatnikom i świadczeniodawcom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących finansowania terapii.

Co nowego wnoszą ligandy α2δ do terapii DPNP?

Ligandy α2δ – gabapentyna, pregabalina i mirogabalin – stanowią fundamentalną grupę leków w leczeniu cukrzycowego bólu neuropatycznego, zalecanych jako terapia pierwszej linii przez wszystkie główne wytyczne kliniczne. Ich skuteczność opiera się na selektywnym hamowaniu napięciowo-zależnych kanałów wapniowych poprzez wiązanie z podjednostką α2δ-1, co redukuje przekazywanie sygnału bólowego w rogach tylnych rdzenia kręgowego i moduluje zstępujące drogi bólu. Mirogabalin, dzięki swojej unikalnej selektywności dysocjacyjnej – dłuższemu czasowi dysocjacji od α2δ-1 (11,1 h) niż od α2δ-2 (2,4 h) – oferuje porównywalną skuteczność do pregabaliny przy znacznie niższych dawkach (15–30 mg/d vs 300–600 mg/d) i potencjalnie lepszym profilu bezpieczeństwa, z mniejszym ryzykiem działań niepożądanych ze strony OUN. Badania RCT przeprowadzone w populacjach amerykańskiej, europejskiej i azjatyckiej potwierdzają redukcję bólu o 1–2 punkty w skali NRS, z NNT wynoszącym 5–10 dla pregabaliny i mirogabaliny. Analizy ekonomiczne wskazują na opłacalność mirogabaliny w porównaniu z pregabaliną, z ICER poniżej progów gotowości do zapłaty w Chinach i na Tajwanie. Przyszłe badania powinny skupić się na rzeczywistych warunkach klinicznych, elastycznych schematach dawkowania, strategiach przełączania między ligandami α2δ oraz terapii skojarzonej, aby dalej optymalizować leczenie DPNP i poprawić jakość życia pacjentów.