Mirogabalina vs pregabalina – skutki uboczne w terapii bólu neuropatycznego

Czy mechanizmy lekowe wpływają na bezpieczeństwo terapii?

Mirogabalina nie zmniejsza ryzyka senności i zawrotów głowy w porównaniu z pregabaliną u pacjentów przyjmujących opioidy – wynika z retrospektywnego badania kohortowego przeprowadzonego w Japonii. Badanie to dostarcza ważnych informacji dla klinicystów stosujących gabapetynoidy w leczeniu bólu neuropatycznego u pacjentów przyjmujących jednocześnie opioidy.

Pregabalina i mirogabalina to standardowe leki stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego. Ich skuteczność wiąże się z modulacją uwalniania glutaminianu z nadpobudzonych neuronów poprzez wiązanie z podjednostką α2δ napięciozależnych kanałów wapniowych. Mirogabalina, zatwierdzona w Japonii w 2019 roku, wykazuje silne i długotrwałe działanie przeciwbólowe dzięki silnemu wiązaniu i powolnej dysocjacji z podjednostką α2δ-1, przy jednoczesnym niskim powinowactwie i szybkiej dysocjacji z podjednostką α2δ-2 w porównaniu z pregabaliną. Teoretycznie powinno to prowadzić do mniejszej liczby działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Chociaż skuteczne, stosowanie tych leków wiąże się z obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, przy czym najczęstszymi działaniami niepożądanymi są obrzęki obwodowe, zwiększenie masy ciała oraz depresja ośrodkowego układu nerwowego, prowadząca do senności i zawrotów głowy. “Większość tych działań niepożądanych pojawia się w ciągu 3-4 tygodni leczenia pregabaliną – w ciągu 1-2 tygodni w przypadku senności i zawrotów głowy” – zauważają autorzy badania. Te działania niepożądane znacząco zmniejszają przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i czasami prowadzą do przerwania leczenia, zanim osiągnięty zostanie efekt terapeutyczny.

Pacjenci z umiarkowanym do silnego bólem często otrzymują silne opioidy, jednak neuropatyczny ból nowotworowy często jest oporny na leczenie opioidami, co wymaga stosowania leków wspomagających, takich jak leki przeciwdepresyjne i przeciwdrgawkowe. W rezultacie pacjenci z chorobą nowotworową otrzymujący gabapetynoidy w leczeniu bólu neuropatycznego często mają przepisywane opioidy, które wywierają hamujący wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Połączenie to prawdopodobnie nasila senność i zawroty głowy.

Jakie wyniki przyniosło badanie w praktyce?

Badacze z Japonii postanowili zbadać częstość występowania senności i zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących silne opioidy oraz porównać różnice w częstości tych działań niepożądanych między kombinacjami z mirogabaliną i pregabaliną. W retrospektywnym badaniu kohortowym analizowano dane pacjentów hospitalizowanych w Fujita Health University Hospital między kwietniem 2019 a grudniem 2023 roku, którzy otrzymywali mirogabalinę lub pregabalinę podczas leczenia opioidami (doustnie lub transdermalnie).

Do badania włączono 89 pacjentów, podzielonych na dwie grupy: grupę mirogabaliny (39 pacjentów) i grupę pregabaliny (50 pacjentów). Charakterystyka wyjściowa pacjentów była podobna w obu grupach pod względem mediany wieku, BMI, klirensu kreatyniny (CLcr) i odsetka kobiet. Wyjściowe dawki ekwiwalentu morfiny (MMEs) w grupie pregabaliny były około dwukrotnie wyższe niż w grupie mirogabaliny (60 mg vs 30 mg), jednak różnica ta nie była statystycznie istotna.

W badaniu większość opioidów – 78,0% w grupie mirogabaliny i 89,3% w grupie pregabaliny – podawano doustnie. Najczęściej stosowanym opioidem był oksykodon (61,5% w grupie mirogabaliny i 62,0% w grupie pregabaliny). Odsetek pacjentów stosujących NLPZ/acetaminofen był porównywalny między grupą mirogabaliny (69,2%) a grupą pregabaliny (72,0%). Najczęstszą dawką początkową mirogabaliny było 10 mg (76,9%), a pregabaliny 150 mg (34,0%), choć znaczna liczba pacjentów rozpoczynała leczenie pregabaliną od niższych dawek: 50 mg (26,0%) i 75 mg (26,0%).

Wyniki badania były zaskakujące. “Mediana czasu wystąpienia senności i zawrotów głowy w grupie mirogabaliny była znacząco krótsza niż w grupie pregabaliny w teście log-rank (8,0 [5,0-22,0] vs 17,0 [10,0-nie osiągnięto], odpowiednio; p = 0,039)” – raportują autorzy. W wielozmiennej analizie regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, skorygowanej o grupę wiekową, płeć, obecność upośledzenia czynności nerek i wyjściowe MMEs, grupa mirogabaliny wykazała wyższe ryzyko senności i zawrotów głowy niż grupa pregabaliny (HR: 1,74 [95% CI 0,93-3,26], p = 0,117), chociaż bez istotności statystycznej.

Co ciekawe, gdy CLcr wynosił ≤ 60 mL/min, ryzyko senności/zawrotów głowy miało tendencję do bycia wyższym w obu grupach (HR: 2,01 [95% CI 0,96-4,20], p = 0,065). Jest to ważna obserwacja, ponieważ zarówno mirogabalina, jak i pregabalina są wydalane przez nerki w ponad 90% w postaci niezmienionej, a ich klirens jest zmniejszony u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek.

Badacze przeanalizowali również zmiany w dawkach opioidów od wartości wyjściowej do wystąpienia senności i zawrotów głowy. MMEs nie zmieniły się w grupie mirogabaliny, ale zwiększyły się w grupie pregabaliny aż do wystąpienia senności i zawrotów głowy (mediana [rozstęp międzykwartylowy] = 15,0 [0-52,5], p = 0,014). Może to sugerować, że wzrost dawki opioidów w grupie pregabaliny mógł przyczynić się do wystąpienia działań niepożądanych.

Analizowano także zmiany dawek mirogabaliny i pregabaliny od wartości wyjściowej do wystąpienia senności i zawrotów głowy. W grupie mirogabaliny 87,5% pacjentów nie miało zmiany dawki od wartości wyjściowej do wystąpienia senności i zawrotów głowy. W grupie pregabaliny, podczas gdy 68,4% pacjentów nie miało zmiany dawki, 31,6% otrzymało zwiększone dawki. Te dane sugerują, że wpływ zwiększenia dawki gabapentynoidów na różnice między grupami w częstości występowania senności i zawrotów głowy obserwowane w tym badaniu jest również ograniczony.

Czy wyniki badania zmieniają codzienną praktykę?

Aby wyeliminować potencjalny wpływ senności i zawrotów głowy występujących bezpośrednio po rozpoczęciu stosowania opioidów, zaostrzenia wcześniej istniejącej senności i zawrotów głowy oraz wpływu formulacji transdermalnych (np. fentanylu), przeprowadzono analizy podgrup ograniczone do: (1) pacjentów, którzy stosowali opioidy przez co najmniej tydzień przed wartością wyjściową, (2) pacjentów, którzy nie wykazywali senności lub zawrotów głowy na początku badania, oraz (3) pacjentów, którzy stosowali doustne formulacje opioidów na początku badania. Chociaż wyniki należy interpretować z ostrożnością, biorąc pod uwagę, że są to analizy podgrup, we wszystkich podgrupach obserwowano trendy podobne do tych w populacji ogólnej.

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie wykluczono potencjalnego wpływu leków psychotropowych i innych leków, które mogą powodować senność. Po drugie, jest to badanie retrospektywne oparte na danych wyodrębnionych z dokumentacji medycznej, dlatego wyniki mogą być uzależnione od standardów stosowanych przez personel medyczny przy rejestrowaniu działań niepożądanych.

“Chociaż początkowo oczekiwaliśmy, że mirogabalina będzie związana z niższą częstością występowania senności i zawrotów głowy w porównaniu z pregabaliną, gdy jest stosowana w połączeniu z opioidami, nasze wyniki wykazały, że mirogabalina nie zmniejszała występowania tych zdarzeń w większym stopniu niż pregabalina” – podsumowują autorzy badania.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Lekarze powinni zachować ostrożność przy stosowaniu zarówno pregabaliny, jak i mirogabaliny w odniesieniu do zwiększonego występowania i nasilenia senności i zawrotów głowy u pacjentów leczonych opioidami. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (CLcr < 60 mL/min), niezależnie od tego, czy stosują pregabalinę czy mirogabalinę w połączeniu z silnymi opioidami.

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla lekarzy prowadzących terapię bólu neuropatycznego? Przede wszystkim świadomość, że wybór między mirogabaliną a pregabaliną może nie mieć istotnego wpływu na ryzyko wystąpienia senności i zawrotów głowy u pacjentów przyjmujących opioidy. Po drugie, konieczność monitorowania funkcji nerek i rozważenia modyfikacji dawek u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Wreszcie, potrzeba indywidualizacji terapii i ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.

Badanie to otwiera również drogę do dalszych, prospektywnych badań wieloośrodkowych, które mogłyby potwierdzić te wyniki i lepiej zidentyfikować czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy stosowaniu gabapentynoidów w połączeniu z opioidami.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Japonii wykazało, że mirogabalina, w przeciwieństwie do wcześniejszych założeń, nie zmniejsza ryzyka senności i zawrotów głowy w porównaniu z pregabaliną u pacjentów przyjmujących opioidy. Mediana czasu wystąpienia tych działań niepożądanych była krótsza w grupie mirogabaliny niż pregabaliny. Szczególnie wysokie ryzyko występowania działań niepożądanych zaobserwowano u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Badanie objęło 89 pacjentów podzielonych na dwie grupy: mirogabaliny (39 osób) i pregabaliny (50 osób). Wyniki wskazują na konieczność ostrożnego stosowania obu leków, szczególnie u pacjentów z CLcr poniżej 60 mL/min, oraz potrzebę indywidualizacji terapii i ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem działań niepożądanych.