Pregabalina + paracetamol: przełom w kontroli bólu po laparoskopii

Czy połączenie pregabaliny z paracetamolem rozwiązuje problem bólu ramienia po laparoskopii?

Ból ramienia występuje u 60-80% pacjentów po zabiegach laparoskopowych i stanowi jedną z głównych przyczyn przedłużonej hospitalizacji oraz dyskomfortu pooperacyjnego. Mechanizm tego powikłania wiąże się z podrażnieniem nerwu przeponowego (C3-C5) przez pozostały dwutlenek węgla oraz stymulację otrzewnej i przepony. Irańscy badacze postanowili sprawdzić, czy kombinacja dwóch leków o udokumentowanej skuteczności analgetycznej – pregabaliny (analog gabapentyny stosowany w leczeniu bólu neuropatycznego) i paracetamolu (nieopioidowy analgetyk) – może skuteczniej kontrolować ten rodzaj bólu niż monoterapia lub standardowa opieka.

Badanie opublikowane w “Anesthesiology and Pain Medicine” to pierwsze randomizowane, podwójnie ślepe porównanie skuteczności jednoczesnego podawania obu substancji u pacjentów po laparoskopowej cholecystektomii. Dotychczas pregabalinę i paracetamol oceniano osobno w różnych kontekstach bólowych – brakowało jednak danych o ich synergistycznym działaniu w zapobieganiu specyficznemu powikłaniu, jakim jest ból ramienia po insufflacji CO₂.

Jak zaprojektowano badanie i jakie grupy porównywano?

Do badania włączono 90 dorosłych pacjentów (20-60 lat) kwalifikowanych do laparoskopowej cholecystektomii w szpitalu w Bojnourd, z klasyfikacją ASA I lub II. Uczestników losowo przydzielono do trzech grup po 30 osób każda, stosując randomizację blokową z ukryciem alokacji w zapieczętowanych kopertach.

Grupa 1 (pregabalina + paracetamol): 300 mg pregabaliny doustnie na godzinę przed operacją oraz 1 g paracetamolu dożylnie w 100 ml soli fizjologicznej na 30 minut przed zakończeniem zabiegu, a następnie ta sama dawka co 6 godzin przez 24 h (maksymalnie 4 g/dobę).

Grupa 2 (tylko pregabalina): 300 mg pregabaliny doustnie przed zabiegiem oraz placebo (sól fizjologiczna) dożylnie w tym samym schemacie co grupa 1.

Grupa 3 (kontrolna): Placebo doustne oraz infuzje soli fizjologicznej według schematu jak w grupie 2 – dla zachowania zaślepienia.

Wszystkie grupy otrzymywały standardową anestezję (midazolam, fentanyl, propofol, atrakurium, izofloran) oraz jednolity protokół leczenia bólu ratunkowego: diklofenak w czopkach (100 mg) przy VAS ≥5, a morfina dożylnie (bolus 2-3 mg) przy utrzymującym się bólu lub VAS ≥7. Intensywność bólu ramienia oceniano w skali VAS bezpośrednio po wybudzeniu oraz po 6, 12, 18 i 24 godzinach.

O ile spadła intensywność bólu w poszczególnych grupach?

Wyniki wykazały istotne statystycznie różnice w nasileniu bólu ramienia między wszystkimi trzema grupami we wszystkich punktach czasowych (p<0,05). W grupie otrzymującej kombinację pregabaliny z paracetamolem średnie wartości VAS wynosiły: bezpośrednio po wybudzeniu 2,1±5,3, po 6h 0,8±1,3, po 12h 0,6±3,2, po 18h 0,5±1,2 i po 24h 0,4±7,1. Dla porównania w grupie kontrolnej po 6 godzinach ból osiągał wartość 7,1±5,5 w skali VAS.

Analiza post-hoc ujawniła, że w większości punktów czasowych ból był najmniejszy w grupie 1 (pregabalina+paracetamol), pośredni w grupie 2 (sama pregabalina) i najsilniejszy w grupie kontrolnej. Jedynie przy pomiarze po 18h (p=0,063) i 24h (p=0,052) różnica między grupą pregabaliny a kontrolą przestała być istotna statystycznie – prawdopodobnie z powodu krótkiego czasu półtrwania pregabaliny (4,6-6,8h) po jednorazowej dawce.

W ciągu pierwszych 24 godzin obserwowano stopniowy spadek intensywności bólu w grupach otrzymujących pregabalinę (p<0,001 dla trendu wewnątrzgrupowego), podczas gdy w grupie kontrolnej natężenie bólu pozostawało stabilnie wysokie (p=0,5).

Jak kombinacja leków wpłynęła na zapotrzebowanie na opioidy?

Średnia dawka morfiny zużytej w ciągu 24h wykazywała dramatyczne różnice między grupami. Pacjenci otrzymujący pregabalinę z paracetamolem zużyli średnio 2,1±5,3 mg morfiny – ponad trzykrotnie mniej niż w grupie samej pregabaliny (6,2±4,6 mg) i grupie kontrolnej (6,4±8,9 mg). Różnica była wysoce istotna statystycznie (p<0,001).

Redukcja zapotrzebowania na opioidy ma istotne znaczenie kliniczne – zmniejsza ryzyko działań niepożądanych związanych z morfiną (nudności, wymioty, zaparcia, sedacja, depresja oddechowa) oraz może przyspieszyć mobilizację i skrócić hospitalizację. Badacze podkreślają, że “preoperacyjne podanie pregabaliny z paracetamolem znacząco zmniejsza nasilenie bólu ramienia w ciągu 24 godzin po operacji” – co przekłada się bezpośrednio na komfort pacjenta.

Czy stosowanie pregabaliny zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji?

Średni wynik w skali sedacji Ramsaya był istotnie wyższy w grupach otrzymujących pregabalinę (grupa 1 i 2) w porównaniu do kontroli (p=0,017), jednak nie różnił się między grupą kombinowaną a samą pregabaliną (p=0,06). Paracetamol nie wpływał na poziom sedacji, co jest zgodne z jego znanym profilem farmakologicznym.

Co istotne, mimo statystycznie wyższych wyników sedacji, nie odnotowano istotnych różnic w częstości działań niepożądanych między grupami. Częstość zawrotów głowy, zatrzymania moczu, świądu, dreszczów, nudności i wymiotów była porównywalna we wszystkich trzech ramionach badania (p>0,05 dla wszystkich parametrów). Tylko pojedynczy pacjent w grupie kontrolnej wymagał leczenia z powodu wymiotów.

Pregabalina w dawce 300 mg wykazała korzystny profil bezpieczeństwa – nie obserwowano zaburzeń widzenia ani innych poważnych powikłań opisywanych przy wyższych dawkach tego leku. Badacze podkreślają, że “nie zaobserwowano znaczących różnic w działaniach niepożądanych między grupami”, co wspiera bezpieczeństwo proponowanego schematu.

Dlaczego kombinacja działa lepiej niż monoterapia?

Pregabalina działa poprzez wiązanie się z podjednostką α2δ kanałów wapniowych zależnych od napięcia, zmniejszając uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających (glutaminianu, substancji P, noradrenaliny). Ma 90% biodostępność, osiąga szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 30-120 minut i wykazuje okres półtrwania 6-8 godzin. Te właściwości farmakokinetyczne czynią ją idealnym lekiem do premedykacji.

Paracetamol natomiast działa wielotorowo: hamuje syntezę prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym, aktywuje zstępujące szlaki serotoninergiczne i moduluje układ endokannabinoidowy. Jego działanie analgetyczne jest komplementarne do pregabaliny – podczas gdy pregabalina działa głównie na ból neuropatyczny i przewlekły, paracetamol skutecznie kontroluje ból ostry o komponencie zapalnym.

Synergizm obu leków prawdopodobnie wynika z addytywnego efektu na różne mechanizmy bólowe: pregabalina moduluje podrażnienie nerwu przeponowego (komponent neuropatyczny), a paracetamol redukuje stan zapalny otrzewnej i tkanek (komponent nocyceptywny). Systematyczne podawanie paracetamolu co 6 godzin przez 24h zapewnia stałe stężenie terapeutyczne, uzupełniając działanie pregabaliny szczególnie w późniejszych godzinach, gdy jej stężenie maleje.

Jak te wyniki mają się do dotychczasowej wiedzy?

Wcześniejsze badania potwierdzały skuteczność pregabaliny w dawkach 150-300 mg w redukcji bólu pooperacyjnego po różnych zabiegach laparoskopowych. Nakhli i wsp. wykazali zmniejszenie intensywności bólu ramienia przez 48h przy zastosowaniu 150 mg pregabaliny lub 600 mg gabapentyny. Mishra i wsp. oraz Bekawi i wsp. dokumentowali znaczące obniżenie wyników VAS i zapotrzebowania na petydynę przy 150 mg pregabaliny.

Jednak niektóre doniesienia były mniej jednoznaczne – część badań nie wykazała istotnej różnicy w bólu w pierwszych 6 godzinach po operacji, a przegląd systematyczny wskazał, że główny efekt analgetyczny pregabaliny rozpoczyna się dopiero od drugiej godziny po zabiegu. Niniejsze badanie potwierdza te obserwacje: efekt jednokrotnej dawki pregabaliny utrzymywał się do 12h, po czym malał z powodu krótkiego czasu półtrwania.

Dodanie paracetamolu wydłużyło okno skuteczności analgetycznej do pełnych 24 godzin. Upadya i wsp. oraz Choudhuri i Uppal niezależnie potwierdzili skuteczność paracetamolu dożylnego w kontroli bólu ramienia, jednak dopiero niniejszy trial jako pierwszy ocenił kombinację obu substancji – wykazując jej przewagę nad monoterapią.

Co to oznacza dla codziennej praktyki anestezjologicznej?

Wyniki sugerują, że schemat 300 mg pregabaliny doustnie na godzinę przed zabiegiem + 1g paracetamolu dożylnie co 6h przez 24h powinien być rozważony jako standard premedykacji u pacjentów poddawanych laparoskopowej cholecystektomii. Protokół jest prosty do wdrożenia, bezpieczny i wymaga minimalnych modyfikacji w rutynowej praktyce.

Dla kogo ten schemat jest szczególnie istotny? Przede wszystkim dla pacjentów z grupy ryzyka intensywnego bólu pooperacyjnego: młodszych, z niższym BMI, z historią silnego bólu po poprzednich zabiegach. Może być również cenną opcją u chorych, u których chcemy ograniczyć ekspozycję na opioidy – na przykład z wywiadem uzależnień, zaburzeń oddychania podczas snu czy niewydolności oddechowej.

Należy pamiętać o przeciwwskazaniach: uczulenie na pregabalinę lub paracetamol, ciężka niewydolność wątroby (paracetamol), niewydolność nerek (pregabalina jest wydalana przez nerki), ciąża i laktacja. Monitorowanie poziomu sedacji w okresie pooperacyjnym jest wskazane, choć w badaniu nie obserwowano klinicznie istotnej nadmiernej sedacji.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku na stosunkowo jednorodnej populacji (ASA I-II, wiek 20-60 lat), co ogranicza możliwość generalizacji wyników na pacjentów z większą liczbą chorób współistniejących czy w podeszłym wieku. Obserwacja trwała tylko 24 godziny – brak danych o długoterminowych efektach i ewentualnym wpływie na czas hospitalizacji.

Autorzy zastosowali stosunkowo liberalne progi interwencji ratunkowej (diklofenak przy VAS≥5, morfina przy VAS≥7). Niektóre nowsze protokoły zalecają wcześniejszą interwencję (VAS≥4), co mogłoby zmienić proporcje zużycia analgetyków ratunkowych między grupami.

Nie oceniano niższych dawek pregabaliny w kombinacji z paracetamolem – możliwe, że 150 mg pregabaliny wystarczyłoby przy jednoczesnym podawaniu paracetamolu, co zmniejszyłoby ryzyko sedacji. To pytanie wymaga dalszych badań. Brakuje również analizy kosztów-efektywności proponowanego schematu.

Czy warto zmienić obecną praktykę premedykacji przed laparoskopią?

Badanie irańskich anestezjologów dostarcza przekonujących dowodów, że połączenie 300 mg pregabaliny z systematycznym podawaniem 1 g paracetamolu dożylnie co 6 godzin skutecznie kontroluje ból ramienia po laparoskopowej cholecystektomii przez całą dobę po zabiegu. Trzykrotna redukcja zużycia morfiny i znaczące obniżenie wyników w skali VAS we wszystkich punktach czasowych, przy zachowanym profilu bezpieczeństwa, czynią ten schemat atrakcyjną opcją terapeutyczną.

Dla anestezjologów i chirurgów oznacza to dostęp do prostego, taniego i skutecznego protokołu, który może poprawić komfort pacjentów i potencjalnie skrócić hospitalizację. Kluczowe jest jednak pamiętanie o indywidualizacji – u pacjentów z przeciwwskazaniami do pregabaliny lub paracetamolu konieczne będzie zastosowanie alternatywnych strategii.

Przyszłe badania powinny ocenić skuteczność mniejszych dawek pregabaliny w kombinacji, przetestować protokół u pacjentów ASA III-IV oraz w innych typach zabiegów laparoskopowych. Warto też zbadać wpływ tego schematu na parametry ekonomiczne – czas hospitalizacji, koszty leczenia powikłań, satysfakcję pacjentów. Obecnie jednak dostępne dane przemawiają za rozważeniem włączenia tej kombinacji do standardów opieki okołooperacyjnej.