Pregabalina po operacji raka piersi: porównanie dawek 75 mg i 150 mg

Czy pregabalina może zmienić zarządzanie bólem po operacji raka piersi?

Rak piersi pozostaje najczęstszą nowotworową przyczyną zabiegów chirurgicznych u kobiet, a skuteczne leczenie bólu pooperacyjnego stanowi fundament szybkiego powrotu do zdrowia i wysokiej jakości życia pacjentek. Nieadekwatna kontrola bólu może prowadzić do rozwoju przewlekłego zespołu bólowego – problemu dotykającego znaczący odsetek pacjentek po mastektomii. Tradycyjne podejście opiera się na opioidach, regionalnej analgezji i niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, jednak każda z tych metod wiąże się z charakterystycznymi ograniczeniami: od nudności i zaparć po ryzyko krwawień i powikłań nerkowych.

Pregabalina – strukturalny analog kwasu gamma-aminomasłowego – zyskuje coraz większe uznanie jako środek przeciwbólowy stosowany prewencyjnie. Mechanizm działania opiera się na wiązaniu z podjednostką α2-δ kanałów wapniowych, co prowadzi do redukcji uwalniania kluczowych neuroprzekaźników: glutaminianu, noradrenaliny, serotoniny i substancji P. Lek wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwlękowe i modulujące sen, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po godzinie od podania doustnego. Kluczowe pytanie brzmi: jaka dawka pregabaliny zapewnia optymalną analgezję przy akceptowalnym profilu działań niepożądanych?

Jak zaprojektowano badanie porównujące dawki pregabaliny?

Autorzy przeprowadzili prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo w ośrodku trzeciego stopnia referencyjności w Północnych Indiach (październik 2020 – kwiecień 2022). Do badania włączono 90 pacjentek z rakiem piersi (ASA I-II, wiek 18-75 lat) kwalifikowanych do planowych operacji w znieczuleniu ogólnym. Pacjentki randomizowano do trzech grup po 30 osób: grupa P75 otrzymywała pregabalinę 75 mg, grupa P150 – pregabalinę 150 mg, a grupa kontrolna – placebo (multiwitaminę), podawane doustnie godzinę przed zabiegiem.

Protokół znieczulenia był ujednolicony: premedykacja midazolamem (0,04 mg/kg), glikopirolianem (0,005 mg/kg), ondansetronem (0,08 mg/kg) i butorfanolem (0,02 mg/kg), indukcja propofolem (2 mg/kg) i suksametonium (1,5 mg/kg), utrzymanie sewofluanem (MAC 1) w mieszaninie tlen-podtlenek azotu (50:50). Pod koniec zabiegu wszystkie pacjentki otrzymywały paracetamol 15 mg/kg dożylnie zgodnie ze standardowym protokołem.

W okresie pooperacyjnym monitorowano: częstość akcji serca, ciśnienie tętnicze, saturację, ocenę bólu w skali VAS oraz poziom sedacji według skali Ramsaya – początkowo co 15 minut przez pierwszą godzinę, następnie co godzinę do 6 godzin, co 2 godziny do 12 godzin i co 4 godziny do 24 godzin. Gdy VAS przekraczał 3 punkty, podawano tramadol 50 mg dożylnie (maksymalnie 400 mg/dobę), rejestrując całkowite zużycie leku przeciwbólowego. Anestezjolog prowadzący obserwacje nie znał przydzielonej grupy badanej.

Jak pregabalina wpłynęła na czas trwania analgezji i zużycie opioidów?

Wyniki jednoznacznie potwierdziły przewagę pregabaliny nad placebo w zakresie kontroli bólu pooperacyjnego. Czas trwania analgezji (mediana) wyniósł 500 minut w grupie P150, 175 minut w grupie P75 i jedynie 90 minut w grupie kontrolnej – różnice między grupami były statystycznie istotne (test Kruskala-Wallisa, p<0,001). Najdłuższe okresy wolne od bólu obserwowano zatem u pacjentek otrzymujących wyższą dawkę pregabaliny.

Całkowite zużycie tramadolu w ciągu 24 godzin pooperacyjnych również znacząco różniło się między grupami (p<0,001). Grupa kontrolna wymagała średnio 138,33 ± 25,20 mg tramadolu, grupa P75 – 100,00 ± 29,36 mg, natomiast grupa P150 – zaledwie 63,33 ± 29,16 mg. Oznacza to redukcję zapotrzebowania na opioid o około 27% w grupie P75 i aż 54% w grupie P150 w porównaniu z placebo – istotny efekt oszczędzający opioidy, który bezpośrednio przekłada się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych związanych z tramadolem.

Ocena natężenia bólu w skali VAS wykazała istotne różnice szczególnie we wczesnym okresie pooperacyjnym. Po 2 godzinach średni VAS wynosił: 0,43 ± 0,73 w grupie P150, 1,83 ± 0,18 w grupie P75 i 1,60 ± 1,43 w grupie kontrolnej (p<0,001). Analiza post-hoc testem Tukeya potwierdziła, że grupa P150 miała istotnie niższe wartości VAS niż obie pozostałe grupy. W późniejszych fazach (po 12 godzinach) różnice między grupami przestały być statystycznie istotne, co sugeruje, że efekt prewencyjny pregabaliny jest najbardziej wyraźny we wczesnym okresie pooperacyjnym.

Jakie działania niepożądane wiązały się z pregabaliną?

Wyższa skuteczność przeciwbólowa pregabaliny 150 mg wiązała się jednak z nasilonymi efektami sedacyjnymi. W skali Ramsaya po 15 minutach od podania leku wyniki wynosiły: 2,50 ± 0,51 w grupie P150, 2,20 ± 0,41 w grupie P75 i 2,07 ± 0,25 w grupie kontrolnej (p<0,001). Analiza post-hoc wykazała, że różnice między P150 a obiema pozostałymi grupami były istotne statystycznie zarówno po 15 minutach (p<0,001 vs kontrola; p=0,014 vs P75), jak i po 45 minutach (p=0,03 dla obu porównań). Po godzinie różnice w sedacji między grupami przestały być istotne.

Senność – najczęstszy efekt uboczny pregabaliny – wystąpiła u 43,3% pacjentek w grupie P150, u 16,7% w grupie P75 i jedynie u 6,7% w grupie kontrolnej (p=0,002). Test Fishera potwierdził statystyczną istotność tych różnic. Zawroty głowy obserwowano częściej w grupie P150 (16,7%) niż w P75 (6,7%) i kontrolnej (3,3%), jednak różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej (p=0,26).

Ciekawym spostrzeżeniem było zmniejszenie częstości nudności w grupach otrzymujących pregabalinę. Nudności wystąpiły u 43,3% pacjentek w grupie kontrolnej, 33,3% w grupie P75 i tylko 10,0% w grupie P150 (p=0,01). Ten efekt przeciwwymiotny pregabaliny może wynikać z redukcji zapotrzebowania na opioidy. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości wymiotów (p=0,13), świądu (p=0,06), bólu głowy (p=0,9) czy suchości w ustach (p=0,14) między grupami. Parametry hemodynamiczne (częstość akcji serca, ciśnienie tętnicze, saturacja) pozostawały stabilne we wszystkich grupach przez cały okres obserwacji.

Jak te wyniki odnoszą się do wcześniejszych badań?

Wyniki niniejszego badania są spójne z wcześniejszymi doniesieniami potwierdzającymi skuteczność pregabaliny jako prewencyjnego leku przeciwbólowego. Asgari i wsp. w badaniu nad laparoskopową histerektomią porównywali dawki 75, 150 i 300 mg pregabaliny, wykazując zależność dawka-efekt: wyższe dawki zapewniały lepszą analgezję, ale wiązały się z większą sedacją. Podobne wnioski płynęły z badań Agarwala i Najama w laparoskopowej cholecystektomii, gdzie pregabalina 150 mg istotnie zmniejszała nasilenie bólu pooperacyjnego.

Metaanalizy potwierdzają efekt oszczędzający opioidy pregabaliny w różnych typach zabiegów chirurgicznych. Hu i wsp. oraz Kaur i wsp. wykazali, że pojedyncza dawka pregabaliny lub gabapentyny podana prewencyjnie redukuje zużycie opioidów w ciągu 24 godzin pooperacyjnych, przy czym efekt ten jest proporcjonalny do zastosowanej dawki. Systematyczny przegląd dotyczący małoinwazyjnej histerektomii potwierdził korzyści przeciwbólowe prewencyjnej pregabaliny, jednocześnie wskazując na sedację jako istotne działanie niepożądane nasilające się wraz z dawką.

Kluczowym wkładem obecnego badania jest bezpośrednie porównanie dwóch niższych dawek pregabaliny (75 mg vs 150 mg) u pacjentek po operacji raka piersi. Większość wcześniejszych badań koncentrowała się na dawkach 150-300 mg, wykazując przewagę niższych dawek pod względem profilu bezpieczeństwa. Pratibha i wsp. oraz Singh i wsp. stwierdzili, że pregabalina 150 mg ma mniej działań niepożądanych niż 300 mg, jednak obecne badanie idzie o krok dalej, sugerując że nawet dawka 75 mg może oferować klinicznie istotną korzyść przy minimalnym ryzyku senności.

Warto podkreślić, że w niektórych badaniach (Agarwal, Hu) pregabalina redukowała częstość nudności i wymiotów w porównaniu z placebo – efekt ten zaobserwowano również w niniejszym badaniu, co prawdopodobnie wynika z mniejszego zużycia opioidów. Stabilność parametrów hemodynamicznych we wszystkich grupach potwierdza bezpieczeństwo układu krążenia i oddychania przy stosowaniu pregabaliny, co jest szczególnie istotne w kontekście jej zastosowania nawet u pacjentów kardiochirurgicznych (Sharma i Singh).

Co te wyniki oznaczają dla praktyki chirurgicznej?

Wyniki badania dostarczają praktycznych wskazówek dla anestezjologów i chirurgów onkologicznych zajmujących się pacjentkami z rakiem piersi. Pregabalina 75 mg wydaje się optymalnym wyborem dla większości pacjentek – zapewnia istotne wydłużenie czasu analgezji (mediana 175 minut vs 90 minut w grupie kontrolnej), redukuje zużycie tramadolu o około 27% i wiąże się z akceptowalnie niską częstością senności (16,7%). Ten profil czyni ją atrakcyjną opcją w codziennej praktyce, szczególnie u pacjentek starszych lub z chorobami współistniejącymi, u których nadmierna sedacja może opóźniać mobilizację i zwiększać ryzyko powikłań.

Dla pacjentek z przewidywanym intensywnym bólem pooperacyjnym lub u młodszych, sprawnych fizycznie kobiet, pregabalina 150 mg może być preferowana mimo wyższej częstości senności (43,3%). Dwukrotnie dłuższy czas analgezji (500 vs 175 minut) i o połowę mniejsze zużycie opioidów mogą przeważyć szalę korzyści, szczególnie że sedacja ma charakter przejściowy i zanika po około godzinie od podania. Kluczowe jest jednak poinformowanie pacjentki o możliwości nasilonej senności we wczesnym okresie pooperacyjnym.

Redukcja zapotrzebowania na tramadol przekłada się bezpośrednio na mniejsze ryzyko typowych działań niepożądanych opioidów: nudności, wymiotów, zaparć, zatrzymania moczu i depresji oddechowej. W badaniu wyraźnie widać ten efekt – częstość nudności była najniższa w grupie P150 (10%) i istotnie niższa niż w kontroli (43,3%). To szczególnie cenne u pacjentek onkologicznych, u których nudności i wymioty mogą dodatkowo pogarszać stan ogólny i opóźniać powrót do normalnego odżywiania.

Stabilność hemodynamiczna we wszystkich grupach potwierdza bezpieczeństwo pregabaliny nawet u pacjentek z obciążeniami internistycznymi. Lek może być bezpiecznie stosowany jako element wielokierunkowej analgezji, uzupełniając regionalne techniki znieczulenia (blokady nerwów międzyżebrowych, przykręgosłupowe) i standardowe leki przeciwbólowe (paracetamol, NLPZ). Prostota podania doustnego (godzinę przed zabiegiem) sprawia, że pregabalina nie wydłuża czasu przygotowania do operacji i nie wymaga dodatkowych interwencji.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych poszukiwań?

Autorzy uczciwie wskazują na kilka ograniczeń swojego badania. Po pierwsze, jednoośrodkowy charakter badania może ograniczać możliwość uogólnienia wyników – różnice w protokołach chirurgicznych, doświadczeniu zespołu i charakterystyce populacji pacjentek mogą wpływać na końcowe rezultaty. Wieloośrodkowe badania RCT są niezbędne dla walidacji tych ustaleń w szerszej populacji.

Po drugie, subiektywność ocen bólu i sedacji (skala VAS, skala Ramsaya) może wprowadzać pewien element błędu pomiarowego. Choć są to standardowe, walidowane narzędzia, indywidualna percepcja bólu i tolerancja sedacji różnią się między pacjentkami. Dodatkowo, różne typy operacji piersi (mastektomia prosta, radykalna, zabieg oszczędzający, rekonstrukcja) mogą wiązać się z odmiennym nasileniem bólu pooperacyjnego, co nie zostało uwzględnione w analizie.

Po trzecie, badanie nie obejmowało długoterminowej obserwacji – nie wiadomo, czy prewencyjna pregabalina wpływa na częstość rozwoju przewlekłego bólu pooperacyjnego, który dotyka znaczący odsetek pacjentek po operacjach raka piersi i stanowi poważny problem jakości życia. Przyszłe badania powinny objąć obserwację w okresie 3-6 miesięcy po zabiegu, oceniając nie tylko ostry ból pooperacyjny, ale też długoterminowe konsekwencje prewencyjnej analgezji.

Interesującym kierunkiem dalszych badań byłoby porównanie pregabaliny z innymi prewencyjnymi lekami przeciwbólowymi (gabapentyna, ketamina w małych dawkach, deksametazon) oraz ocena jej skuteczności w kombinacji z regionalnymi technikami znieczulenia. Warto również zbadać, czy charakterystyka genetyczna pacjentek (polimorfizmy genów odpowiedzialnych za metabolizm pregabaliny i percepcję bólu) wpływa na odpowiedź na lek – medycyna precyzyjna może w przyszłości pozwolić na indywidualizację dawkowania.

„Pacjentki cierpiące na raka piersi i poddawane operacji potrzebują dobrej analgezji dla lepszych wyników pooperacyjnych. Choć skuteczność przeciwbólowa wyższej dawki, tj. 150 mg, była lepsza, działanie niepożądane w postaci sedacji było bardziej nasilone” – podsumowują autorzy, wskazując na konieczność wyważenia korzyści i ryzyka przy wyborze dawki.

Czy pregabalina powinna stać się standardem w chirurgii raka piersi?

Wyniki tego prospektywnego badania RCT dostarczają przekonujących argumentów za włączeniem pregabaliny do protokołów prewencyjnej analgezji u pacjentek operowanych z powodu raka piersi. Pregabalina 150 mg oferuje najsilniejszy efekt przeciwbólowy – wydłuża czas wolny od bólu do ponad 8 godzin i redukuje zużycie opioidów o ponad połowę, jednak wiąże się z istotnie zwiększoną sedacją u niemal połowy pacjentek. Pregabalina 75 mg stanowi atrakcyjną alternatywę, zapewniając klinicznie istotną korzyść (prawie 3-godzinna analgezja, 27% redukcja zapotrzebowania na tramadol) przy znacznie lepszym profilu tolerancji.

Kluczowym przesłaniem dla praktyki klinicznej jest możliwość indywidualizacji dawkowania w zależności od charakterystyki pacjentki, zakresu planowanego zabiegu i przewidywanego natężenia bólu. U starszych pacjentek, z chorobami współistniejącymi lub po mniejszych zabiegach, dawka 75 mg może być optymalnym wyborem. U młodszych, sprawnych pacjentek po rozległych operacjach (np. mastektomia radykalna z limfadenektomią) można rozważyć dawkę 150 mg, uprzedzając o możliwej senności.

Pregabalina doskonale wpisuje się w koncepcję wielokierunkowej analgezji i programów ERAS (Enhanced Recovery After Surgery), minimalizując zużycie opioidów i związane z nimi działania niepożądane. Prostota podania doustnego, stabilność hemodynamiczna i dodatkowy efekt przeciwlękowy czynią ją szczególnie wartościową w populacji pacjentek onkologicznych. Konieczne są jednak dalsze wieloośrodkowe badania oceniające długoterminowe efekty prewencyjnej pregabaliny, w tym jej wpływ na częstość rozwoju przewlekłego bólu pooperacyjnego – problemu, który znacząco wpływa na jakość życia po leczeniu raka piersi.