Pregabalina z magnezem skutecznie łagodzą ból po torakotomii

Czy możliwe jest skuteczne zmniejszenie bólu po torakotomii?

Kombinacja pregabaliny i siarczanu magnezu skutecznie redukuje ból po torakotomii

Kontrola bólu po torakotomii stanowi krytyczny element opieki pooperacyjnej. Procedura ta, obejmująca dostęp do narządów wewnątrzklatkowych, wiąże się z przecięciem licznych warstw mięśniowych, resekcją lub złamaniem żeber, zwichnięciem stawów żebrowo-kręgowych oraz podrażnieniem nerwów międzyżebrowych. Nieadekwatne leczenie bólu w tym przypadku prowadzi nie tylko do znacznego cierpienia psychologicznego, ale również do poważnych powikłań płucnych – gdy ból hamuje głębokie oddychanie, dochodzi do odruchowego skurczu mięśni wydechowych, zmniejszenia czynnościowej pojemności zalegającej i rozwoju niedodmy, co skutkuje hipoksemią i zaburzeniami stosunku wentylacji do perfuzji. Co więcej, stres fizjologiczny wywołany bólem aktywuje układy współczulny i neuroendokrynny, co zaburza odpowiedzi immunologiczne i koagulacyjne, zwiększając chorobowość i śmiertelność.

Skuteczna kontrola bólu po torakotomii jest zatem niezbędna zarówno dla komfortu pacjenta, jak i funkcji oddechowej, pozwalając pacjentom na głębokie oddychanie, zapobieganie powikłaniom i wcześniejsze rozpoczęcie mobilizacji. Chociaż znieczulenie zewnątrzoponowe uznawane jest za złoty standard w łagodzeniu bólu po torakotomii, jego skuteczność bywa ograniczona. Często nie przynosi ulgi w bólu odniesienia do barku, wynikającego z podrażnienia korzeni nerwowych C3-C5. Dodatkowo, metoda ta niesie ze sobą ryzyko nakłucia opony twardej, infekcji, uszkodzenia rdzenia kręgowego wskutek krwiaka lub ropnia, niepowodzenia blokady oraz ogólnoustrojowej toksyczności środków znieczulających miejscowo. Zagrożenia te są jeszcze większe u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową.

Z kolei systemowe opioidy, mimo powszechnego stosowania, mogą powodować paradoksalną hiperalgezję, depresję oddechową oraz pooperacyjne nudności i wymioty (PONV), opóźniające rekonwalescencję i wypis ze szpitala. Z tych powodów schematy oparte na opioidach często nie zapewniają wystarczającej kontroli bólu pooperacyjnego.

Jak przebiegał projekt badania i jakie metody zastosowano?

Naukowcy z Indii postanowili zbadać skuteczność przedoperacyjnego zastosowania doustnej pregabaliny i dożylnego siarczanu magnezu – osobno oraz w kombinacji – w leczeniu ostrego bólu po torakotomii. “Strategie analgezji wyprzedzającej i multimodalnej, polegające na podawaniu komplementarnych środków nieopioidowych przed nocycepcją chirurgiczną, wykazały zdolność do tłumienia centralnej sensytyzacji i zmniejszania okołooperacyjnego zapotrzebowania na opioidy” – piszą autorzy badania. Pregabalina zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających poprzez modulację kanałów wapniowych α2δ, podczas gdy magnez antagonizuje receptory N-metylo-D-asparaginowe (NMDA) i osłabia centralną sensytyzację. Oba leki wykazały korzyści analgetyczne w okresie okołooperacyjnym, gdy podawano je przed zabiegiem w różnych sytuacjach klinicznych.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu uczestniczyło 75 pacjentów w wieku 19-70 lat, stabilnych hemodynamicznie, zakwalifikowanych jako ASA PS II lub III, których przydzielono losowo do trzech równych grup po 25 osób. Badanie przeprowadzono w sali operacyjnej kardiotorakochirurgii Szpitala Mathura Das Mathur na Wydziale Anestezjologii Akademii Medycznej Dr. Sampurnananda w Jodhpur w Indiach, po rejestracji w indyjskim rejestrze badań klinicznych (CTRI) i zatwierdzeniu przez Komisję Etyczną. Wielkość próby obliczono na podstawie metodologii zgłoszonej przez Abdelgalila i wsp., którzy zastosowali podobny projekt randomizowany z 90% mocą i błędem typu I (α) wynoszącym 0,05.

Grupa MP otrzymała 300 mg doustnej pregabaliny i dożylny siarczan magnezu w dawce 50 mg/kg rozcieńczony w 100 ml soli fizjologicznej. Grupa P – 300 mg pregabaliny i dożylne placebo (100 ml soli fizjologicznej). Grupa M – placebo w kapsułce i 50 mg/kg dożylnego siarczanu magnezu w 100 ml soli fizjologicznej. Leki doustne podawano godzinę przed operacją, a infuzje podawano przez 10 minut 30 minut przed indukcją znieczulenia.

Wszystkie grupy otrzymały identyczne znieczulenie. Po standardowym monitorowaniu ASA, wykonano cewnikowanie tętnicy promieniowej pod znieczuleniem miejscowym i rozpoczęto infuzję mleczanta Ringera. Premedykacja obejmowała fentanyl (2 μg/kg), midazolam (1 mg) i lidokainę 2% (1,5 mg/kg). Znieczulenie indukowano propofolem (2 mg/kg) i rokuronium (1,2 mg/kg) po trzech minutach preoksygenacji 100% tlenem. Rurki dwuświatłowe wprowadzano po 1,5 minuty wentylacji przez maskę. Znieczulenie podtrzymywano przerywanym rokuronium (0,1 mg/kg), ciągłą infuzją fentanylu (1 μg/kg/godz) i wdechowym sewofluranem (1,5-2%), odpowiadającym około 1,0 MAC dla pacjentów w tej grupie wiekowej.

Bezpośrednio po ekstubacji na OIOM-ie każdy pacjent został podłączony do urządzenia PCA z morfiną zawierającego 10 mg siarczanu morfiny + 8 mg ondansetronu rozcieńczonych do 50 ml (0,2 mg/ml). Infuzja podstawowa wynosiła 5 ml/godz (1 mg/godz; całkowita dawka podstawowa = 24 mg/24 godz). Pacjenci mogli samodzielnie podawać bolusy 5 ml (1 mg morfiny) z 15-minutowym okresem blokady. Całkowite zużycie morfiny obliczono jako sumę dawki podstawowej i bolusów.

Jakie wyniki uzyskano w badaniu i jakie są ich implikacje?

Głównym punktem końcowym badania było całkowite zużycie morfiny w pierwszych 24 godzinach po operacji. Pacjenci z grupy MP zużyli znacząco mniej morfiny (średnio 25,44 ± 2,50 mg) w porównaniu z grupą P (27,00 ± 2,85 mg) i grupą M (28,48 ± 2,90 mg). Analiza wariancji jednokierunkowej potwierdziła istotną statystycznie różnicę między grupami (p = 0,001), a testy post hoc wykazały znaczące różnice między grupami M vs MP (p = 0,0001) oraz P vs MP (p = 0,045).

Ponadto, poziom bólu mierzony w skali VAS był konsekwentnie najniższy w grupie MP, która już godzinę po operacji wykazywała średni wynik 2,68 ± 0,56, podczas gdy w grupach P i M odnotowano odpowiednio 4,16 ± 0,75 i 4,08 ± 0,91. Ogólnie poziom bólu wykazywał następującą tendencję: Grupa M > Grupa P > Grupa MP. Nie zaobserwowano zauważalnych różnic w parametrach hemodynamicznych po operacji.

Co ważne, nie zaobserwowano żadnych epizodów depresji oddechowej, desaturacji tlenu (<90%), konieczności podania naloksonu, znacznej hipotensji ani bradykardii w żadnej grupie. Śródoperacyjne parametry hemodynamiczne pozostawały w normalnych zakresach i nie różniły się znacząco między grupami. Sedację oceniano za pomocą skali RSS. Godzinę po operacji mediana RSS wynosiła 3 (IQR 3-3) w grupie M, 4 (IQR 3-4) w grupie P i 4 (IQR 4-4) w grupie MP, co wskazuje na wyższy poziom sedacji w grupach otrzymujących pregabalinę. Analiza Kruskala-Wallisa wykazała istotne różnice między grupami (p < 0,001).

Co ciekawe, żaden z pacjentów w grupie MP nie wymagał leczenia z powodu nudności i wymiotów pooperacyjnych, w porównaniu do 8% w grupie P i 28% w grupie M (p = 0,038). Ta różnica była statystycznie istotna i potwierdza korzyści płynące z multimodalnego podejścia do analgezji.

Satysfakcja pacjentów, oceniana w 4-punktowej skali Likerta, była również najwyższa w grupie MP – 52% pacjentów “zdecydowanie zgodziło się”, że ich ból był odpowiednio kontrolowany, w porównaniu do 32% w grupie P i 0% w grupie M. Dodatkowo, 44% pacjentów w grupie MP “zgodziło się” z tym stwierdzeniem, podczas gdy 60% pacjentów w grupie P i 40% w grupie M “nie zgodziło się”, a 48% pacjentów w grupie M “zdecydowanie nie zgodziło się” (p < 0,001).

Czy wnioski badania mogą zmienić praktykę kliniczną?

“Obserwowane efekty można przypisać blokadzie wielu szlaków bólowych: pregabalina działa na podjednostkę alfa-2-delta presynaptycznych kanałów wapniowych, zmniejszając napływ wapnia, a tym samym ograniczając uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających, takich jak glutaminian, podczas gdy siarczan magnezu antagonizuje receptory NMDA, zapobiegając centralnej sensytyzacji i zmniejszając nadwrażliwość na ból” – wyjaśniają badacze.

Głównym celem badania było zmniejszenie zużycia opioidów i związanych z nimi skutków ubocznych poprzez analgezję multimodalną. Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi pracami. U pacjentów po torakotomii, Abdelgalil i wsp. wykazali, że dodanie pregabaliny do siarczanu magnezu zmniejszyło 24-godzinne zużycie morfiny do 28,47 ± 5,76 mg w porównaniu z 33,97 ± 6,34 mg przy samej pregabalinie, 40,87 ± 4,40 mg przy samym magnezie i 42,20 ± 6,10 mg przy placebo; wyniki VAS były znacząco niższe w zerowej i czwartej godzinie w grupach zawierających pregabalinę. Podobnie, w artroskopowej naprawie stożka rotatorów, Jo i wsp. odnotowali poprawę wczesnej analgezji i mniejsze zapotrzebowanie na morfinę ratunkową przy zastosowaniu schematu pregabalina-magnez. W chirurgii kręgosłupa, Tavanaei i wsp. stwierdzili, że grupa kombinowana miała najniższe 24-godzinne zużycie morfiny (7,3 ± 2,9 mg) i niższe wyniki bólu niż każdy lek osobno lub placebo, z mniejszą częstością PONV niż placebo.

Sam siarczan magnezu nie zmniejszył znacząco zużycia morfiny w badanej kohorcie, prawdopodobnie odzwierciedlając intensywność bólu po torakotomii. Niemniej jednak, Ghezel-Ahmadi i wsp. stwierdzili niższy ból w skali NRS w spoczynku w dniach pooperacyjnych 1-8 przy okołooperacyjnym podawaniu magnezu (np. POD 1: 1,28 ± 1,43 vs 2,06 ± 1,48; p = 0,009) i niższe obciążenie bólem neuropatycznym według skali LANSS po 30 dniach (2,1% vs 14,3%; p = 0,031) i 90 dniach (0% vs 12,2%; p < 0,05).

Warto zauważyć, że w grupie MP obserwowano zwiększoną sedację we wczesnych godzinach pooperacyjnych, co jest zgodne ze znanymi efektami farmakologicznymi obu środków. Jednak sedacja ta nie była problematyczna – pacjenci wydawali się spokojniejsi i mniej pobudzeni. Statystycznie istotne różnice w wynikach RSS w pierwszej i czwartej godzinie po operacji odzwierciedlają ten efekt, a podobna wczesna sedacja pooperacyjna przy jednoczesnym podawaniu pregabaliny i magnezu została również opisana przez Abdelgalila i wsp.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone przez indyjskich naukowców wykazało, że kombinacja doustnej pregabaliny i dożylnego siarczanu magnezu stanowi skuteczną strategię w redukcji bólu po torakotomii. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 75 pacjentów podzielonych na trzy grupy porównywano skuteczność pregabaliny i magnezu podawanych osobno oraz w połączeniu. Grupa otrzymująca obie substancje zużyła znacząco mniej morfiny w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji w porównaniu z grupami otrzymującymi tylko jeden z leków. Pacjenci z grupy kombinowanej zgłaszali najniższy poziom bólu w skali VAS oraz wykazywali najwyższą satysfakcję z kontroli bólu. Istotnym odkryciem było całkowite wyeliminowanie nudności i wymiotów pooperacyjnych w grupie otrzymującej oba leki, podczas gdy w pozostałych grupach problem ten dotyczył odpowiednio 8% i 28% pacjentów. Mechanizm działania opiera się na synergistycznym blokowaniu różnych szlaków bólowych: pregabalina moduluje kanały wapniowe, zmniejszając uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających, natomiast magnez antagonizuje receptory NMDA, zapobiegając centralnej sensytyzacji. Badanie potwierdza skuteczność multimodalnego podejścia do analgezji pooperacyjnej, które pozwala ograniczyć stosowanie opioidów i związane z nimi powikłania. Obserwowana zwiększona sedacja we wczesnym okresie pooperacyjnym nie stanowiła problemu klinicznego, a pacjenci byli spokojniejsi i mniej pobudzeni. Wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi w różnych kontekstach chirurgicznych i sugerują, że przedoperacyjne zastosowanie tej kombinacji leków może stać się cennym elementem protokołów analgezji po torakotomii.